擇期經皮冠狀動脈介入治療術后獲得性血小板減少對患者遠期預后的影響

劉帥，趙延延，伏蕊，豐雷，朱成剛，尹棟，竇克非

獲得性血小板減少在急性冠狀動脈綜合征（ACS） 與經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者中并不少見[1-4]。 ACS的治療措施如抗缺血、抗栓 、血運重建（如 PCI、冠狀動脈旁路移植術 ）以及在危重患者中施行的主動脈內球囊反搏（IABP ）等操作和治療手段均會直接或間接導致血小板減少。既往研究顯示獲得性血小板減少癥與 ACS患者住院期間及近期不良事件存在明顯相關性[1-8]，但是對患者遠期預后的影響尚不清楚；同時針對穩定性心絞痛及擇期PCI患者的相關研究仍十分匱乏；并且目前尚少見中國人群此類研究的相關報道。本研究旨在探索擇期PCI患者術后血小板減少癥的發生率及其對患者遠期預后的影響，并分析血小板減少癥發生的獨立預測因子。

1 資料與方法

研究對象: 2013-01至2013-12于阜外醫院擇期行PCI手術患者共有10 031例，采用血小板計數＜150×109/L作為血小板減少診斷標準[9]，去掉術前血小板計數已＜150×109/L 的1 441例患者及術后血小板計數缺失的319例患者，共有8 271例患者作為研究人群。根據術后血小板計數水平分為血小板正常組（7 617例），血小板減少組 [654例，其中輕度血小板減少634例（7.67%），中、重度血小板減少20例（0.24%）]。比較兩組的臨床和冠狀動脈造影資料及術后隨訪情況，并分析PCI術后血小板減少的預測因素。排除標準：（1）術前血小板計數＜150×109/L。（2）術前或術后血小板計數缺失患者。（3） 合并嚴重肝臟、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及嚴重的其他系統疾病的患者。

方法：PCI術前記錄患者的年齡、性別、身高、心率、血壓、計算體重指數（BMI）=體重（kg）/身高2（m2），記錄各種危險因素如吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、血脂異常等；患者術前均接受心臟彩色多普勒超聲心動圖檢查。并于住院當日或次日清晨（空腹≥8 h）PCI術前抽取靜脈血，檢測血常規、血生化等常規術前化驗。利用CKD-EPI方程估算腎小球濾過率（eGFR）。行冠狀動脈造影記錄冠狀動脈病變特點及PCI血運重建情況。PCI術后次日清晨復查血常規。術后血小板減少定義為術后血小板計數＜150×109/L[9]。其中輕度血小板減少為：血小板計數100×109/L ～150×109/L；中度血小板減少為：血小板計數50×109/L～100×109/L；重度血小板減少為：血小板計數＜50×109/L。

隨訪：研究人員分別在住院期間、術后1、6、12、24、30個月對患者進行隨訪，包括門診、電話和書信隨訪，主要記錄患者發生的主要不良心血管事件（MACE）、支架內血栓、出血事件。

臨床事件定義： MACE包括所有全因死亡（包括心原性和非心原性死亡）、非致死性再發心肌梗死和靶血管血運重建。心原性死亡為明確由心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常等原因導致的死亡，或不能用其它明確原因解釋的死亡。靶血管血運重建定義對于靶血管任何節段，包括靶病變、病變近端和遠端的主支以及該主支的所有分支，重復進行的PCI或冠狀動脈旁路移植術。支架內血栓參照美國學術聯合研究會定義[10]。應用出血學術研究聯合會（BARC）的標準定義出血[11]，其中2型、3型及5型的出血定義為嚴重出血。

統計學方法：統計學分析均在SAS 9.4系統中進行，連續資料以均數±標準差表示，以t檢驗進行比較，分類資料以數量均數±標準差或百分數記錄，采用χ2檢驗，必要時采用Fisher精確檢驗。應用多因素COX比例風險回歸模型評估血小板減少是否為影響預后事件的獨立危險因素。應用多元Logistic回歸分析影響血小板減少的預測因素。定量指標組間比較采用成組t檢驗；定性指標組間比較采用似然比卡方檢驗或Fisher精確檢驗。所有統計分析均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者基線特征（表1）：與PCI術后血小板正常組比較,血小板減少組更多見于高齡[（57.58±10.26）歲 vs （60.46±9.90）歲，P＜0.0001]、 男 性（75.2% vs 79.4%，P=0.0148）、 低 體 重 [BMI：（25.99±3.20）kg/m2vs（25.65±3.05）kg/m2，P=0.0083]、糖尿病（28.9%vs 35.0%，P=0.0011）、既往心肌梗死（17.5%vs 20.9%，P=0.0320）、 既 往 PCI史（21.7% vs 25.2%，P=0.0380）、既往腦血管病史（10.3%vs 13.6%，P=0.0099）、 肌 酐 清 除 率 減 低[（99.31±28.02）ml/min vs（93.69±26.04）ml/min，P＜0.0001]、 術 前 血 小 板 計 數 低[（223.02±48.77）×109/L vs（167.54±18.83）×109/L，P＜0.0001]的患者。

表1 兩組患者基線特征[例（%）]

兩組患者臨床事件比較（表2、表3）：8 271例患者平均隨訪30個月，與血小板正常組比較,血小板減少組其全因死亡率明顯增加（1.0% vs 2.3%P=0.0086），心原性死亡率明顯增加（0.5% vs 1.2%P=0.0261）， 心肌梗死發生率、出血發生率、支架內血栓發生率呈升高趨勢，但差異無統計學意義。兩組總MACE差異無統計學意義（10.4% vs 11.5%P=0.4151）。

表2 兩組患者30個月隨訪事件結果[例（%）]

表3 兩組患者支架內血栓結果[例（%）]

獲得性血小板減少與預后事件的COX回歸分析（表4）：進一步分析輕度血小板減少患者隨訪30個月其全因死亡（HR= 2.079，95%CI：1.112～3.885，P=0.0218）、 出血（HR=1.346，95%CI：1.001～1.809，P=0.0489） 的發生風險較血小板正常患者明顯升高。而中、重度血小板減少患者與血小板正常患者比較，其心原性死亡率增加約13倍（HR=13.578，95%CI：1.812～101.750，P=0.0111）、支架內血栓發生率增加約 7 倍（HR=7.765，95%CI：1.064～56.679，P=0.0433）、心肌梗死發生率增加約11倍（HR=11.309，95%CI： 2.749～46.530，P=0.0008）。

獲得性血小板減少預測因子多元Logistic回歸分析結果（表5）：以是否發生術后血小板減少為因變量，以年齡、性別、BMI、糖尿病史、高血壓史、吸煙史、肌酐清除率、既往心肌梗死病史、術前血小板計數、既往PCI病史、既往CABG病史、左主干病變為自變量，進行多元Logistic回歸分析，結果顯示肌酐清除率水平（OR=0.993，95%CI：0.989～0.996 ，P＜0.0001）、術前血小板計數（OR=0.924，95%CI： 0.918～0.930，P＜0.0001）及糖尿病史（OR=1.283，95%CI：1.056～1.558 ，P=0.0123）均為患者PCI術后獲得性血小板減少發生的獨立預測因素。

表4 獲得性血小板減少與預后事件的COX回歸分析

表5 獲得性血小板減少預測因子多元Logistic回歸分析

3 討論

本研究通過單中心大規模臨床數據回顧性分析擇期PCI患者獲得性血小板減少發生率及其對患者預后影響。其主要發現為：（1） 獲得性血小板減少在擇期PCI患者中并不少見，發生率約7.91%。（2） 與血小板正常組相比，血小板減少組隨訪30個月其全因死亡率及心原性死亡率明顯增加。（3）盡管本研究中獲得性中、重度血小板減少發生率低，但與血小板正常患者相比其術后30個月心原性死亡率增加約13倍、支架內血栓發生率增加約7倍、心肌梗死發生率增加約11倍。（4） 采用多元Logistic回歸分析結果顯示低肌酐清除率水平、低基礎血小板數值及糖尿病史均為患者PCI術后血小板減少發生的獨立預測因素。

根據血小板減少診斷標準不同及研究入組的人群不同，目前獲得性血小板減少的發生率存在一定的差異。對于ACS住院患者，較早的四項研究[5-8]采取血小板計數低于100×109/L作為診斷標準，得出獲得性血小板減少癥發生率分別為2.9%、2.4%、2.5%、4.0%。而ACUTIY研究及CRUSAD研究則采取低于150×109/L作為診斷標準，得出其發生率分別為6.8%，13.0%。本研究中、重度血小板減少發生率遠低于既往研究，原因可能為既往研究入組人群多為高危ACS患者，而本研究人群為擇期PCI患者，多為穩定性心絞痛或非ST段抬高型ACS患者，術中及術后Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑使用率及主動脈內球囊反搏（IABP）使用率較低。而輕度血小板減少的發生率與既往研究結果接近，但其遠期全因死亡、出血發生風險較血小板正常患者已明顯升高并具有統計學意義。因此采用血小板計數小于150×109/L作為診斷標準，增加了診斷的敏感性，提高了臨床警覺性，利于獲得性血小板減少癥的早期識別與處理。

既往研究入組人群多為高危ACS患者，部分患者未行PCI治療，并缺乏患者遠期預后的分析。本研究入組人群均為擇期PCI患者，其中穩定性心絞痛及無癥狀心肌缺血者約占50%，平均30個月的隨訪結果顯示血小板減少組較血小板正常組全因死亡率、心原性死亡率顯著增加，出血發生率、心肌梗死發生率、支架內血栓發生率也呈升高趨勢。同時隨著血小板減少的程度加重，對患者預后影響逐漸加深。獲得性血小板減少癥影響患者預后的可能原因如下：（1）血小板減少直接引起患者出血和輸血率增高，而出血與輸血是冠心病患者缺血事件、死亡等不良事件風險增加的明確預測因子。（2） 抗栓治療中并發肝素誘導血小板減少癥和血栓性血小板減少性紫癜的患者易發生冠狀動脈血栓 ，進而引起缺血、心肌梗死和死亡[12]。（3）血小板減少癥導致患者停用標準的抗血小板治療或其它指南推薦的治療，從而引起血小板激活、凝血級聯反應及炎癥反應，最終誘發支架內血栓與心肌損傷，造成不良事件的發生[13]。

由于患者在PCI術中及術后需合并多種抗血小板及抗栓藥物治療，因此導致術后血小板減少的原因多樣[14]。肝素目前廣泛用于PCI圍術期血栓的預防和治療。但肝素可誘導機體產生針對肝素—PF4的特異性抗體，抗原抗體復合物激活血小板，從而出現消耗性的血小板減少和血栓形成，即肝素誘導的血小板減少的發病機制[15]。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑相關的血小板減少癥則通常發生于首次用藥后 1～24 h 內，并且血小板計數可能突然降至20×109/L[16]。對于接受此類治療的患者，首次用藥前和用藥后2～4 h 、24 h 監測血小板計數可以進行早期診斷。而在危重患者中使用的IABP治療會機械性破壞循環中的血小板，已成為導致血小板減少癥明確原因之一[17]。另外在血小板計數檢測中，由于使用乙二胺四乙酸（EDTA ）抗凝可以引起血小板聚集 、黏附，使測得的血小板計數低于實際循環中的血小板數，導致EDTA依賴性假性血小板減少癥[18]，是臨床需要首先排除的引起血小板減少的原因之一。因此，早期明確血小板減少原因并采用正確的治療措施對改善患者預后有重要意義。

本研究得出獲得性血小板減少的獨立預測因子為低術前血小板計數，低肌酐清除率及糖尿病病史。ACUTIY研究得出ACS患者獲得性血小板減少的危險因素為高齡、男性、肌酐清除率下降、低術前血小板計數、陳舊性心肌梗死、既往冠狀動脈旁路移植術病史[1]。CRUSADE研究顯示其危險因素為低體重指數、心力衰竭、低血壓、入院時心動過速、腎功能受損、低術前血小板計數[3]。CADILLAC研究得出其危險因素為糖尿病、低體重、低術前血小板計數[7]。由此可見合并低術前血小板計數、腎功能不全的患者為獲得性血小板減少癥發生的高危人群。同時對于高齡、低體重、心力衰竭、既往陳舊性心肌梗死的患者住院期間應密切監測血小板數值，合理選用抗血小板及抗凝藥物。

局限性：（1）本研究是一項回顧性的單中心研究，需要多中心前瞻性隨機研究來進一步明確擇期PCI術后患者血小板減少的發生率及其危險因素。（2） 本研究未能進一步明確血小板減少的原因，減弱了對臨床的指導價值。（3） 血小板減少組患者未進一步復查血常規，不除外假性血小板減低可能。

綜上所述，獲得性血小板減少癥在擇期PCI術后患者中已不少見，且與患者遠期不良事件發生密切相關。積極查明血小板減少原因并合理用藥能改善患者預后。同時需要更多的大規模研究來明確PCI術后患者血小板減少癥的發生率及危險因素，制定適合國人的血小板減少癥診斷標準，提高對獲得性血小板減少癥的認識。