微血管阻力指數預測經皮冠狀動脈介入治療圍術期心肌梗死的價值

劉啟云，李江華，劉華東，董少紅

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后出現圍術期心肌梗死（PPMI）的患者院內不良事件發生率升高，總體預后差[1]。根據指南定義，擇期PCI手術中發生PPMI的患者高達30%[2]，其發生機制與冠狀動脈微循環有關。盡管已知患者發生PPMI的風險因素，但臨床上仍無法及時預測PPMI的發生[3]。在介入手術過程中早期預測或發現PPMI，有利于及時調整治療策略（例如更積極的抗血小板治療）避免PPMI進展，并最終改善患者的結局。微血管阻力指數（IMR）是近來新用于臨床的評價微循環狀態的有創參數[4]。目前尚缺乏基線微血管功能狀態與PPMI之間的關系的研究，尤其是在穩定性心絞痛患者中，因此，本研究擬探討在PCI前、后使用IMR評估微血管功能是否有助于及時發現PPMI。

1 資料與方法

研究對象：入選2016-03至2017-04期間在我院住院的55例擇期PCI的穩定性心絞痛患者，年齡（67.7±8.52）歲，男性26例，女性29例。1例患者因出現分支閉塞，出現PPMI癥狀，被剔除分析，54例患者成功接受PCI，根據是否發生PPMI，將54例患者分為 PPMI組（n=24）和無PPMI組（n=30）。排除標準：近3個月內發生的心肌梗死，或者此次干預的血管與過去12個月的心肌梗死罪犯血管為同一支血管，心電圖提示左心室肥大，急性發作性疾病，慢性心房顫動，左心室功能障礙（左心室射血分數≤35%），冠狀動脈旁路移植術史，雙重抗血小板治療禁忌證，嚴重瓣膜性心臟病或病變涉及大側支（＞2.0 mm），嚴重腎損傷[估算腎小球濾過率（eGFR）＜30ml/（min·1.37m2）]，慢性腎功能衰竭導致的長期行血液透析患者。按指南標準[2]，術后12～24 h 復測超敏肌鈣蛋白 I（hs- TnI），hs- TnI升高超過99%參考值上限的3倍定義為發生PPMI。

血液hs- TnI水平測定[5]：術后12 h內采集肘靜脈血至少2 ml，依地酸二鈉抗凝試管保存，30 min內測定hs- TnI水平。所用儀器為日本三菱公司PATHFAST全自動快速化學發光免疫分析系統，可檢測N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）范圍 0～50 ng/ml。

血流儲備分數（FFR）及IMR檢查：術前常規服用抗血小板藥物，術中動脈肝素化，6 F指引導管進入冠狀動脈口，冠狀動脈內注入硝酸甘油200 μg，充分擴張冠狀動脈。經指引導管推送冠狀動脈溫度/壓力導絲，導絲到達冠狀動脈口處，校正壓力與溫度信號。然后將導絲頭端放到狹窄遠端至少2/3處。通過外周靜脈注射腺苷[140 mg/（kg·min）]。在目標冠狀動脈中測量IMR及FFR：用注射器從指引導管內彈丸式注射3 ml室溫生理鹽水，記錄熱稀釋曲線，通過計算兩條熱稀釋曲線之間的時間差，計算鹽水從指引導管到達導絲頭端溫度感受器的時間，即平均傳導時間（Tmn）。重復測量3次，取其平均值。同時記錄冠狀動脈口壓力（Pa）及狹窄遠端冠狀動脈壓力（Pd）為Pd 1。球囊擴張的同時，記錄冠狀動脈楔壓（Pw）。PCI完成后，再次測量狹窄遠端同一部位的冠狀動脈壓力為Pd2。IMR校正計算 公 式：IMR=Pa×Tmn×[（Pd-Pw）/（Pa-Pw）]。FFR=Pd1/Pa。同樣測量計算造影正常冠狀動脈的IMR。計算術前相對IMR比值（rPIMR），即靶血管PCI前IMR與血管造影正常冠狀動脈的IMR比值。PCI后每6 h測量一次hs- TnI，持續至術后18～24 h。

統計學處理：采用SPSS16.0軟件進行統計學分析。計量資料以±s表示，兩組間差異比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分比表示，兩組間差異比較采用卡方檢驗。相關分析采用Spearman等級相關分析法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線并用拋物線估算法（Simpson）計算出曲線下面積（AUC），評估PCI術前及術后IMR、球囊擴張次數及rPIMR對PPMI的預測價值，分點計算其敏感度、特異度。以P＜0.05為差異有統計學意義。對單因素分析有統計學差異的連續型變量進一步行Logistic回歸分析，連續型變量采用四分位數法、等間距法將其轉變成有序分類變量并進行賦值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線特征比較（表1）

兩組患者的基線特征，包括臨床特征和冠狀動脈病變分型等方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者基線特征比較[例(%)]

2.2 兩組患者的冠狀動脈生理指標和球囊擴張情況比較（表2）

兩組患者的PCI前及PCI后FFR、正常冠狀動脈的IMR值差異均無統計學意義（P＞0.05）；PPMI組患者PCI前、術后IMR及rPIMR均高于無PPMI組（P均＜0.05）。同組患者手術前、后比較顯示，PPMI組術后的IMR較術前明顯升高（25.86±3.04 vs 22.02±2.92，P＜0.05）； 但 無 PPMI組 術 后 的IMR與術前比較差異無統計學意義（18.96±2.84 vs 17.46±3.43，P=0.07）。與無PPMI組比較，PPMI組接受了預擴（70.8% vs 36.7%，P＜0.05）及后擴（54.2%vs 23.3%，P＜0.05）的患者較多，并且PPMI組患者的球囊擴張次數多于無PPMI組患者[（4.33±1.79）次vs （3.20±1.63）次，P＜0.05]。

表2 兩組患者的冠狀動脈生理指標和球囊擴張情況比較

2.3 IMR與hs- TnI的相關分析（圖1）

PCI前、后IMR均與hs- TnI呈正相關（r=0.473，r=0.458，P均 ＜0.05）。

圖1 IMR與hs- TnI的相關分析

2.4 ROC曲線分析（圖2）

PCI前IMR預測PPMI的AUC為 0.831（95%CI：0.719～0.942，P＜0.05），PCI后 IMR 預 測 PPMI的AUC 為 0.941（95%CI：0.884～0.998，P＜0.05）， 球囊擴張次數預測PPMI的AUC為0.689（95%CI：0.544～0.834，P=0.018）。rPIMR 預 測 PPMI的 AUC為 0.847（95%CI： 0.738～0.956，P＜0.05）。使用 ROC曲線，術前IMR檢測PPMI的最佳臨界值為16.62，敏感度為95.8%，特異度為50.0%。術后IMR檢測PPMI的最佳臨界值為19.91，敏感度為95.8%，特異度為77.0%。擴張次數檢測PPMI的最佳臨界值為3.5，敏感度為75.0%，特異度為56.7%。rPIMR檢測PPMI的最佳臨界值為1.02，敏感度為91.7%，特異度為76.7%。

圖2 術前IMR、術后IMR、擴張次數及rPIMR的ROC曲線分析

2.5 Logistic回歸分析（表3）

連續型變量采用四分位數法、等間距法將其轉變成有序分類變量，賦值說明如下：術后hs- TnI（≤ 0.026 ng/ml =1，0.027～0.036 ng/ml =2，0.037～0.117 ng/ml =3，≥0.118 ng/ml =4）；術前IMR（≤16.12=1，16.13～17.91=2，17.92～21.94=3， ≥ 21.95=4）； 術 后IMR（ ≤ 17.67=1，17.68～19.42=2，19.43～24.87=3，≥ 24.85=4）；rPIMR：（ ≤ 0.82=1，0.83～0.99=2，1.00～1.11=3， ≥ 1.12=4）；二分類反應變量的非條件Logistic回歸分析，采用進入法回歸分析（入選標準0.05，篩出標準0.10），最后進入Logistic回歸模型的影響因素有3個，回歸系數顯示術前IMR（OR=3.501，95%CI：0.974～12.582，P=0.037） 術 后IMR（OR=15.074，95%CI：3.915～31.705，P=0.015）rPIMR（OR=2.104，95%CI：1.672～2.375，P=0.046）與PPMI獨立相關。

表3 發生PPMI的危險因素Logistic分析

3 討論

冠狀動脈微循環結構和功能受損是PCI后心肌梗死發生的主要原因[6]，是冠心病患者不良預后的獨立預測因素。研究表明，術前微循環系統的基礎功能狀態也是PCI術后出現心臟損傷的重要影響因素。目前對冠狀動脈微循環評價主要有兩種方法[7]：一是冠狀動脈血流儲備（CFR），即冠狀動脈最大充盈時血流與基礎狀態血流之比，CFR無法區分心外膜大血管及微循環異常對冠狀動脈血流的影響，且易受到血流動力學影響，重復性差。二是IMR，IMR是近來用于臨床新的評價微循環狀態的參數[4]，代表峰值血流通過時微血管的阻力。通過公式計算IMR，不受心外膜狹窄病變、血流動力學狀態等因素影響，重復性強[8]。在ST段抬高型心肌梗死患者中，IMR與心臟核磁共振成像（MRI）顯示的微血管阻塞區域呈良好的相關[9]。此外，Kitabata等[10]已經表明，在穩定性心絞痛隨機分為直接或常規支架置入策略的患者中，PCI后肌鈣蛋白升高的患者具有較高的IMR值。PPMI的關鍵問題是PCI術中及術后不能及時被發現，影響患者預后[11]。因此，我們探討在PCI之前和之后使用IMR評估微血管完整性將有助于術中及時預測、發現PPMI患者。

發生PPMI的風險因素包括多個方面：患者相關因素（如高齡、糖尿病、腎損傷、多器官疾病、心功能不全）和程序相關因素（如復雜病變、使用斑塊旋切術、血栓負荷等）[10]。盡管術前已明確這些高危因素的患者，但仍然有接近30%的患者發生PPMI[10]。許多研究也在致力于早期識別具有PPMI風險的患者。

PPMI的發病機制涉及諸多因素，最終都導致部分冠狀動脈微循環障礙并產生心肌壞死。冠狀動脈支架置入術后，發生PPMI有兩個主要機制[12]，約有25%的患者在置入支架前后發生支分血管閉塞造成PPMI，而這在造影時并不一定能夠被發現。另一個更常見的機制涉及遠端微循環栓塞。Herrmann等[12]研究證實了PCI過程中多普勒檢測的微栓塞與發生PPMI相關的證據，其研究顯示術后IMR＞20是PPMI的獨立預測因子。與包括預擴在內的傳統策略相比，直接支架置入策略的患者，具有較低的術后IMR。事實上，球囊擴張的次數也與PCI后肌鈣蛋白升高有關，推測更多的進行球囊擴張及支架后擴，使得術前已經受損的目標冠狀動脈遠端微循環更容易遭受缺血性損傷，導致PPMI發生[13]。

但目前還沒有統一關于IMR正常值的認識。在主要研究ST段抬高型心肌梗死患者人群中，IMR＞32或IMR＞33的值與左心室活力缺乏相關[12,14]。Melikian等[15]研究證實，正常冠狀動脈患者的平均IMR為19，我們研究顯示正常冠狀動脈平均IMR為18.34，發生PPMI患者的平均IMR，PCI前大約為22.02，PCI后為25.86，幾乎與早期研究公布的數據一致。此外，PCI后肌鈣蛋白水平陽性的患者PCI后的IMR值較高。然而這些研究未涉及PCI前的IMR值。因此，基線微血管功能與PPMI之間的關系尚未得到充分研究。本研究發現PCI前IMR高的患者更易發生PPMI。

本研究中我們創新性使用了rPIMR，也對PPMI的發生具有較好的檢測價值。假設心肌內微血管阻力是均勻的，當使用正常冠狀動脈作為對照時，rPIMR可以反應目標冠狀動脈微循環相對整個冠狀動脈微循環的功能狀況。我們的研究結果表明，rPIMR高的患者更容易發生PPMI，表明微血管功能的局部損傷,易于發生PPMI。本研究中rPIMR的最佳臨界值為1.02，敏感度為91.7%，特異度為76.7%。

本研究表明，PCI前IMR值和rPIMR值升高，與冠心病患者擇期PCI發生PPMI相關。這表明發生PPMI的患者具有更多病變的微血管床，不能應對進一步的缺血性損傷，例如球囊擴張和支架置入。因此，測量術前IMR和rPIMR可以識別病變的“潛在栓塞”可能。臨床上，測量IMR的技術可用于識別發生PPMI風險增加的患者。在常規FFR評估中可以輕松執行，所以一旦進行病變的血液動力學意義評估，也可以評估PPMI的風險。我們還表明，球囊擴張的次數在PPMI的發生中也是重要的因素。早期及時進行評估可能指導臨床采取積極的治療措施，如使用血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑或直接支架置入策略，以盡量減少發生PPMI的風險。旨在減少PCI前的IMR值的靶向策略是否會導致結局改善尚有待進一步研究。