冠狀動脈粥樣硬化對心臟舒張功能的影響

張瓊，馬江偉，王昌華，喬增勇，劉化進，王宏偉，龔勇

冠狀動脈粥樣硬化是由于脂質聚集形成粥樣斑塊而導致冠狀動脈管壁增厚變硬，失去彈性和管腔縮小，隨著病情進展而導致冠心病的發生。據統計，2002～2014年我國冠心病的發病率及死亡率總體呈上升態勢，隨著經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的普及，近10年來，我國東部農村地區接受直接PCI的患者比例由0增至27.5%，再灌注治療率由49.7%升至58.8%[1]。但是，PCI并未改善患者的遠期死亡率，其最主要的死因為心力衰竭。據估計，2013年全美的成人心力衰竭患者約510萬人，到2030年此類患者將占美國總人口的1/4[2]，因此,早期發現冠心病患者心功能改變具有重要臨床意義和社會效益。舒張功能不全是早期受累的敏感指標，早期發現并干預，對預防心力衰竭的發生、發展有重要意義。目前，舒張功能研究多集中在功能性機制研究，冠狀動脈粥樣硬化導致走行于心臟表面的冠狀動脈以及分布在心肌間的小血管順應性下降，是否對心臟產生機械性束縛效應，從而影響心臟舒張功能，值得研究。本研究利用左心室造影來準確地評估心臟舒張功能，了解單純冠狀動脈粥樣硬化患者中是否廣泛存在舒張功能不全，從而更早發現并前移治療窗口。

1 資料與方法

入選對象：隨機抽樣（從1 621例簽署手術知情同意書患者中，按照排除標準剔除不符的121例患者，剩余1 500例患者采取簡單隨機抽樣的方法）選取我院2014-09至2017-08疑診為冠心病并行冠狀動脈造影（CAG）的患者600例，其中男329例，女261例，年齡30～85歲，平均年齡（61.59±7.56）歲。根據冠狀動脈狹窄程度分為：對照組（無狹窄）150例，冠狀動脈粥樣硬化組（狹窄＜50%）150例，冠心病組（狹窄≥50%）300例。

排除標準：超聲心動圖提示心臟瓣膜病、心肌病、室壁瘤、先天性心臟病及心肌淀粉樣變等各種器質性心臟疾病；紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級以上的心力衰竭患者；急性和（或）陳舊性心肌梗死患者；慢性阻塞性肺疾病患者；心律失常患者；腎功能不全患者。

臨床資料采集：包括年齡、性別、吸煙指數、高血壓史及糖尿病史；根據身高、體重計算出相應體表面積（BSA），BSA的計算采用中國人通用公式 :BSA（m2） =0.0061× 身高 +0.0124× 體重 -0.009；收集糖化血紅蛋白、血脂指標、B型利鈉肽、肌鈣蛋白I及血肌酐水平。

超聲心動圖檢查：采用彩色超聲診斷儀，探頭頻率2.5～3.5 MHz，患者取左側臥位，常規進行心臟二維、M型及彩色多普勒超聲檢查。左心室舒張早期快速充盈的充盈峰（E）/左心室舒張晚期快速充盈的充盈峰（A）值：在彩色多普勒指導下取血流顏色最亮的血流頻譜，分別測量出E值、A值，并計算出E/A值，統計E/A＜1.2的例數。左心房容積（LAV）：分別取心尖四腔心切面和左心兩腔心切面，在心房舒張期勾畫心內膜邊界，用Simpson雙平面法測量LAV，最后用BSA標準化，計算左心房容積指數（LAVI）。

CAG檢查：由2名以上的工作經驗超過5年的心內科副主任醫師通過橈動脈途徑行CAG，選擇最佳的造影體位，用5F多用途造影導管進行造影。冠狀動脈狹窄的嚴重程度由心導管醫師采用Gensini評分定量評價，具體方法為：（1）冠狀動脈狹窄程度記 分：0～25%、26%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99%和100%分別記為1、2、4、8、16 和32分。（2）根據狹窄部位賦系數：左主干×5；前降支近段、回旋支近段×2.5；前降支中段×1.5；前降支遠段、回旋支遠段及右冠的近段、中段、遠段、和第1、2對角支還有左心室后支均×1；其余×0.5。（3）Gensini積分=冠狀動脈狹窄程度×狹窄部位的總和。

左心室造影檢查：采用6F豬尾導管，取前斜位30°攝影，速度為50幀/s。應用X光機自帶的軟件進行回放測量。并連續同步記錄心電圖、左心室壓力曲線和主動脈壓力曲線，至少記錄5個連續心動周期。

左心室功能容積及射血分數的評估：無期前收縮干擾的同一竇性心動周期，測量左心室舒張末期容積（LVESV）、舒張期前1/3充盈容積（1/3 V）、中1/3充盈容積（中1/3 V）及后1/3充盈容積（p1/3 V）及左心室收縮末期容積（LVEDV），根據公式，分別計算舒張期前1/3充盈分數（1/3 EF）、舒張期后1/3充盈分數（p1/3 EF），左心室射血分數（LVEF），容積的計算根據Dodge面積-長度法。

左心室舒張功能的測定：通過左心室壓力曲線，利用壓力導絲系統測量左心室最大充盈率（PFR）、左心室壓力下降最大速度（LV-dp/dtmax）、左心室壓力上升最大速度（LV+dp/dtmax）、1/3 EF、p1/3 EF。上述操作結束后，同步并回放顯示心電圖、左心室壓力曲線、主動脈壓力曲線及其一階微分曲線。心電圖QRS波群起始點所對應的左心室壓力點代表左心室舒張末期壓力（LVEDP），根據左心室壓力曲線的一階微分曲線測量收縮期壓力的+dp/dtmax及舒張期的-dp/dtmax。+dp/dtmax是反映左心室收縮功能的指標，而-dp/dtmax代表左心室在等容舒張期壓力下降最大速度，是反映左心室主動舒張功能的指標。通過描點法繪制的壓力-容積曲線圖，按照參考文獻[3]的方法，獲得左心室舒張時間常數（T）。

表1 三組患者一般資料比較（±s）

表1 三組患者一般資料比較（±s）

注：與對照組比**P＜0.01；與冠狀動脈粥樣硬化組比△△P＜0.01

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冠狀動脈容積及壓力的測定：參照上述方法，在無干擾的同一竇性心動周期，測量冠狀動脈舒張末期容積（CDV），冠狀動脈收縮末期容積（CSV），利用壓力導絲系統測量對冠狀動脈內壓力，測定冠狀動脈壓力下降最大速度（C-dp/dtmax），壓力上升最大速度（C+dp/dtmax）。

統計學方法：用SPSS20.0軟件進行統計學處理。所有計量資料以“均數±標準差”表示。組間比較采用t檢驗、方差分析，計數資料以百分比（率）表示，組間比較采用卡方檢驗。危險因素采用Logistic回歸分析。相關性分析采用Spearman相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的一般資料比較（表1）

三組患者在年齡、性別、高血壓史及糖尿病史患者比例、吸煙指數、BSA及血脂、糖化血紅蛋白、B型利鈉肽、肌鈣蛋白I、血肌酐水平等方面差異均無統計學意義（P均＞0.05）。三組間兩兩比較，Gensini評分差異均有統計學意義（P均＜0.01）。

2.2 三組患者心功能指標比較（表2）

與對照組比，冠狀動脈粥樣硬化組和冠心病組的LVEDV、LAVI、T均較高（P均＜0.05），冠狀動脈粥樣硬化組和冠心病組的E/A值、LV+dp/dtmax、LV-dp/dtmax、1/3 FF、p1/3 FF均較低（P均＜0.05）；冠心病組的LVEF較低（P＜0.05）。三組間兩兩比較，E/A＜1.2的患者比例差異均有統計學意義（P均＜0.01）。

表2 三組患者心功能指標比較（±s）

表2 三組患者心功能指標比較（±s）

注：LVEDV：左心室舒張末期容積；LVESV：左心室收縮末期容積；E/A值：左心室舒張早期快速充盈的充盈峰/左心室舒張晚期快速充盈的充盈峰值；LAVI：左心房容積指數；LVEF：左心室射血分數；PFR：左心室最大充盈率；LV+dp/dtmax：左心室壓力上升最大速度；LV-dp/dtmax：左心室壓力下降最大速度；T：左心室舒張時間常數；1/3 FF：舒張期前1/3充盈分數；p1/3 FF：舒張期后1/3充盈分數。1 mmHg=0.133 kPa。與對照組比*P＜0.05 **P＜0.01；與冠狀動脈粥樣硬化組比△△P＜0.01

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2.3 三組患者的冠狀動脈壓力和容積指標比較（表3）

與對照組比，冠狀粥樣動脈硬化組和冠心病組的CEDV、CESV、C-dp/dtmax、C+dp/dtmax均較低（P均＜0.05）。與冠狀動脈粥樣硬化組比，冠心病組的CEDV、CESV、C-dp/dtmax、C+dp/dtmax均較低（P均＜0.05）。

表3 三組患者的冠狀動脈壓力和容積指標比較（±s）

表3 三組患者的冠狀動脈壓力和容積指標比較（±s）

注：CEDV：冠狀動脈舒張末期容積；CESV：冠狀動脈收縮末期容積；C+dp/dtmax：冠狀動脈內壓力上升最大速度；C-dp/dtmax：冠狀動脈內壓力下降最大速度。1 mmHg=0.133 kPa。與對照組比*P＜0.05 **P＜0.01；與冠狀動脈粥樣硬化組比△P＜0.05

指標 對照組(n=150) 冠狀動脈粥樣硬化組(n=150) 冠心病組(n=300)CEDV(ml) 4.59±0.40 4.41±0.55* 4.03±0.61**△CESV(ml) 3.29±0.25 3.15±0.39* 3.09±0.41**△C+dp/dtmax(mmHg/s) 2 499.01±357.99 2 285.26±248.94* 2 014.77±404.38**△C-dp/dtmax(mmHg/s) 2 087.17±184.10 1 985.26±208.06* 1 787.91±196.10 **△

2.4 多因素Logistic回歸分析

以舒張功能減退（根據E/A值的結果，以E/A＜1.2定義為舒張功能減退作為參考標準）為因變量，年齡、性別、高血壓史及糖尿病史患者比例、吸煙指數、BSA及血脂、糖化血紅蛋白、B型利鈉肽、肌鈣蛋白I、血肌酐水平、Gensini評分為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示Gensini評分是心臟舒張功能減退的獨立危險因素（OR=1.93，95%CI：1.31～2.68，P=0.01）。

2.5 Gensini評分與C-dp/dtmax的Spearman相關性分析

Gensini評分與C-dp/dtmax（mmHg/s）呈負相關（r=-0.43，P＜0.01）。

3 討論

舒張性心力衰竭又稱為射血分數保留的心力衰竭，是冠心病心功能不全的早期表現，在冠心病患者中發生率較高[4]。心臟舒張功能減低是冠心病患者心功能受累早期改變的敏感指標。參照2007年歐洲心臟病學會心力衰竭與超聲心動圖學會的舒張性心力衰竭診斷共識[5]，舒張性心力衰竭診斷的必要三個條件：一是有慢性心力衰竭的癥狀、體征；二是左心室收縮功能正常或輕度異常；三是有左心室舒張功能不全的證據。

目前冠狀動脈粥樣硬化與心臟舒張功能不全的相關研究較少，但國內有數據報道，冠心病患者E/A值平均數值整體小于1.2，隨冠狀動脈粥樣硬化程度增加，E/A值呈下降趨勢。國內有研究指出，冠心病對早期心臟舒張功能的影響主要取決于心肌功能性缺血[6]。Unagami等[7]通過對血透患者的研究發現，舒張性心功能不全的級別愈高，動脈粥樣硬化和大動脈鈣化積分越重。心室舒張功能也是反映冠心病預后的指標，研究發 現，LVEDP≥ 26.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是一年死亡率的預測因子，同樣也是慢性心力衰竭的預測因素之一[8]。國外有文獻報道，發現在心臟收縮功能尚未受損，舒張功能已經出現了異常，超聲心動圖檢查通過對左心房內徑及LAV的測量，可發現左心室舒張功能的改變[9,10]。本研究發現，與對照組比，冠狀動脈粥樣硬化組和冠心病組的LVEDV、LAVI均高，E/A值均低；冠心病組的LVEF降低。研究表明，在冠狀動脈粥樣硬化患者中，在沒有心臟收縮功能改變下，心臟舒張功能明顯減低，與之前研究結論相符。

隨著科技進步和檢查技術更新，心室舒張功能診斷方法呈現多樣。但是，超聲心動圖采用面積-長度法（將左心室假定為規則的半橢球體）進行計算，當面對左心室形態的改變時，如：室壁瘤、肥厚型心肌病、節段運動減弱等產生較大的誤差[11]；冠狀動脈計算機斷層攝影術（CT）血管造影評價左心室功能及結構是通過冠狀動脈CT成像數據，獲得的是心臟在各心動周期的容積信息。有研究證實，增強CT在左心室功能評價方面方便、準確、可靠。但是，目前診斷的金標準是心導管檢查[12]。左心室舒張功能不全的有創性檢查指標是T、LVEDP、PFR等。等容舒張功能最常用的指標是T，是目前測定舒張速率的最可靠方法之一。Weiss等[3]通過離體狗心臟心導管手術，進行左心室壓力隨時間變化的研究時，得出左心室壓力的擬合函數，T為從-dp/dtmax開始時的時間。LVEDP是反映左心室充盈壓和順應性的指標，由于心肌缺血而致左心室的充盈壓力增加，從而導致壓力-容積曲線（P-V曲線）的舒張末期壓力位點上移[13]。因此，LVEDP與急性冠狀動脈綜合征患者的心肌損傷程度相關[14]。另外，評價舒張充盈時，由于導管技術時間分辨率較高，通過測定即刻充盈率至最大充盈量的時間即PFR。本研究發現，三組患者舒張功能存在明顯差異，冠狀動脈粥樣硬化組患者在T、LVEDP和左心室僵硬度常數上均高于對照組。這給我們一個提示：冠狀動脈粥樣硬化導致血管順應性下降，走行于心臟表面的冠狀動脈以及分布在心肌間的小血管的順應性下降，是否對心臟的收縮及舒張產生機械性束縛效應，從而影響心臟舒張功能？本研究通過進一步對冠狀動脈容積和壓力在不同心動周期變化研究，結果發現，三組間的冠狀動脈CEDV、CESV、C+dp/dtmax、C-dp/dtmax均有差異。我們觀察到，冠狀動脈狹窄程度加重與冠狀動脈舒張功能減低相關，缺血可能導致的血管順應性下降，從而影響心臟舒張功能。

總之，舒張功能減低是心肌缺血的敏感指標，冠狀動脈粥樣硬化的患者中，在沒有心臟收縮功能的改變下，心臟舒張功能就已明顯減低；冠狀動脈舒張功能減低與冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度相關，冠狀動脈粥樣硬化可能導致冠狀動脈血管順應性下降，從而影響影響心臟舒張功能。