超早期NPPV對重癥胰腺炎致急性肺損傷的防治作用及對機體免疫反應機制研究

劉丹 劉紀寧 楊雍 黃彬 湯秦

(綿陽市中心醫院急診科，四川 綿陽 621000)

重癥急性胰腺炎(SAP)所致急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是SAP 早期死亡的主要原因，是肺外型 ARDS 的典型代表，SAP 致 ALI/ARDS 發病機制中，過度炎癥反應致炎性損傷機制備受關注，促炎因子生成增加，抗炎因子釋放不足，炎癥相關轉錄因子過度活化以及炎癥免疫平衡破壞等機制更是近年研究的熱點。本研究旨在探討早期無創正壓通氣(NPPV)對 SAP 致 ALI/ARDS的早期防治措施及其對SAP致ALI患者外周血清中多種炎癥因子的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 受試對象 采用隨機雙盲對照臨床試驗，重癥急性胰腺炎診斷明確[1]，病史在3d以內，伴發呼吸增快≥30次/min、動脈血氧分壓(Pa02)正常，且動脈血氧分壓(Pa02)/吸氧濃度(FiO2)即氧合指數>300mmHg(正常)的患者共計46例。

1.2 排除標準 其他各種原因引起肺損傷因素導致的 ALI/ARDS；已確診重癥急性胰腺炎所致的 ALI/ARDS。

1.3 方法 入院時采集患者姓名、性別、年齡、病因、起病時間，完善血尿常規、大便常規、肝腎功能、電解質、血尿血淀粉酶、血脂肪酶、血氣分析等檢查，B超腹部檢測了解胰腺病變情況，CT 增強掃描顯示胰腺壞死程度及胰周滲液情況并進行APACHEⅡ評分、急性肺損傷評分(Murray評分)。根據患者通氣治療情況分為超早期使用NPPV組(A組，n=23)和未通氣組(B組，n=23)兩組，病情評分及一般情況見表1。兩組均予胃腸減壓、禁食、導瀉、抑酸抑酶、改善血循環及使用抗生素(頭孢他啶+環丙沙星)治療，并根據患者病情給予鼻導管吸氧，禁用糖皮質激素。NPPV 治療的23例患者，除應用前述一般治療外，在上機前、上機后1～2h均行血氣分析，此后據臨床需要隨時進行，至少每天1 次，通氣模式為BiPAP。兩組分別于入院時、入院48h和出ICU 時分別采取外周血檢測血清中TNF-α、IL-6和IL-8含量。

表1 兩組患者一般情況Table 1 General condition of two groups of patients

1.4 觀測指標及檢測方法 ①有效性評價指標：觀察A組通氣前、通氣1h、撤機時的血氣分析、SpO2及呼吸頻率，A組撤機的指征根據血氣分析及臨床癥狀。依照ALI/ARDS診斷標準[2]統計兩組發生率，比較使用有創通氣的比率、ICU 入住時間、機械通氣時間和病死率。②ELISA檢測外周靜脈血中TNF-α、IL-6、IL-8含量：兩組分別于入院時、入院48h和出ICU 時采外周血室溫靜置1h，離心半徑8cm，3000 r/min離心10min，取血清于-80℃液氮保存備用。血清TNF-α、IL-6、IL-8檢測采用ELISA，按照試劑盒(美國ADL公司產品)說明書操作。

2 結果

2.1 A組患者通氣前、通氣1h、撤機時的血氣分析結果及呼吸頻率 A組患者在吸氧3L/min的情況下，雖行血氣分析Pa02正常，但平均值為(65±1.5)mm Hg，有下降趨勢，予以無創通氣后，患者血氣及臨床狀況逐漸改善并成功撤機，PaO2、SpO2、PaO2/ FiO2及呼吸頻率均顯著改善(均P<0.01)，但pH 及二氧化碳分壓(PaCO2)的變化不明顯，見表2。

2.2 兩組ALI/ARDS發生率、使用有創通氣的比例、ICU 入住時間、機械通氣時間和病死率比較 A組23例中5例發展為ALI/ARDS，發生率為21.7%；2例改用有創通氣，使用有創通氣率為8.6%。B組23例中15例發展為ALI/ARDS，發生率為52.2%；8例行無創通氣，7例改有創通氣，使用有創通氣比例為30%，與A組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。A組的ICU入住時間為(14.5±10.3)d，低于B組(19.6±8.5)d，機械通氣總時間為(8.3±5.3)d，低于B組的(15.7±7.3)d，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。A組1例改有創通氣，年齡大，基礎疾病多，最終出現嚴重的呼吸衰竭死亡；B組1例出現多器官功能障礙綜合征，最終死亡，兩組病死率差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 A組通氣前、通氣1h、撤機后的血氣分析及呼吸頻率Table 2 Blood gas analysis and respiratory rate before ventilation, ventilation 1H and weaning

注：與通氣前比較，①P<0.01

表3 兩組ALI/ARDS發生率、使用有創通氣的比例[n(×10-2)]Table 3 Incidence of ALI/ARDS and invasive ventilation in two groups

注：與A組比較，①P<0.05

2.3 兩組外周靜脈血中TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10含量比較 A組各炎癥指標入院后48h、出ICU時均低于B組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表5。

Table4ComparisonoftwogroupsofICUhospitalizationtimeandtotalventilationtime

組別nICU入住時間(d)機械通氣總時間(d)A組2314.5±10.38.3±5.3B組2319.6±8.5①15.7±7.3①

注：與A組比較，①P<0.05

表5 兩組外周血中TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10含量比較Table 5 Comparison of the contents of TNF, IL 6, IL 8 and IL 10 in peripheral blood of the two groups

注：與A組各時點比較，①P<0.01

3 討論

重癥急性胰腺炎(SAP)病死率居高難下，達40%[3]。ALI/ARDS是SAP最常發生的胰外器官并發癥[4]，臨床上50%～70%的急性胰腺炎(AP)患者會表現出嚴重程度不等的輕度缺氧、ALI或后果極為嚴重的ARDS。

氧化應激損傷機制在AP和SAP發生中的作用近來受到廣泛關注。氧化應激時自由基大量釋放，脂質過氧化物大量生成，炎癥介質生成和釋放增加。這不僅僅介導的胰腺自身的損傷，對胰外器官，如肺、肝、腎等也會造成嚴重的損傷。運用自由基清除劑或抗氧化劑(如退黑素)干預，可明顯減輕中性粒細胞的浸潤，保護胰外遠隔器官的損傷[5]。而且氧應激損傷比炎性損傷出現得更早，同時又是炎癥反應的啟動因素[6]。Flaishon提出[7]，SAP導致ALI的主要原因是氧化和抗氧化失衡。因此，在SAP早期，盡可能預防組織缺氧，或及時糾正組織缺氧，減輕氧化應激程度，可能會有效預防SAP所致的ALI發生。SAP引起ALI過程中存在明顯的時間窗口[8]。該窗口內的早期預防性保護雖然不能完全控制SAP時炎癥介質釋放引發的瀑布效應，但通過對肺等周圍臟器預防性的早期保護，消除產生過度炎癥反應的條件，理論上講能預防SAP所致ALI的發生，阻止ALI發展成ARDS，降低并發癥，提高治愈率。而一旦病情發展到失控性炎癥反應階段，現有的一切手段都會顯得蒼白無力。因此，SAP搶救過程中，超早期預防ALI/ARDS的發生是治療的關鍵。

目前比較一致的觀點認為，SAP 患者發生呼吸次數增加，但血氣分析尚未顯示低氧時即是預防 SAP 致 ALI/ARDS 及臟器序貫損傷乃至 MODS 發生的窗口期，即超早期。超早期盡快糾正缺氧，阻斷缺氧對引發的氧化應激、中性粒細胞激活、炎癥介質的生成和釋放以及炎癥因子的信號轉導，可能為 ALI/ARDS 的防治提供一條新的策略。臨床研究證實[9]，ARDS 治療成功的關鍵在于及時使用呼吸機通氣治療，在 SAP“早期”使用有創機械通氣可有效治療 SAP 所致的 ARDS。越來越多的研究關注無創通氣對 SAP所致 ARDS 的治療作用，并證實是一種行之有效的手段[10-12]。

既往研究大多注重機械通氣對 SAP 致 ARDS 的療效研究，而很少關注機械通氣，尤其是無創通氣能否很好預防 SAP 致 ALI 的發生。鑒于實施的簡易性，無創通氣可作為輕度ARDS患者的一線治療[13], 合理把握無創通氣的適應征至關重要[14]。Meeder等[15]研究發現，69.20% 的患者應用無創通氣治療急性呼吸衰竭成功，無創通氣可降低急性呼吸衰竭患者的氣管插管率、并發癥和住院時間。有學者提出[16]，ALI 的預后部分取決于促炎因子(如 TNF-α)和抗炎因子(如 IL-6 和 IL-8)之間的平衡，有創機械通氣過程中，肺保護性通氣策略(小潮氣量+低 PEEP)可顯著減少 ALI 患者細胞因子的產生。我室在前期研究中就“早期無創正壓通氣治療重癥胰腺炎伴急性肺損傷”進行了臨床研究，觀察到重癥胰腺炎早期就給與無創機械通氣進行呼吸支持，有效保證氧合，盡早減輕氧債，減輕過度全身炎癥反應綜合征的強度，可明顯減少急性肺損傷帶來的缺氧所致并發癥，降低氣管插管以及肺部感染等的發生率[17]。

因此，本研究選擇重癥急性胰腺炎診斷明確，病史在3d以內，僅伴發呼吸增快≥30次/min，動脈血氧分壓(Pa02)正常，且動脈血氧分壓(Pa02)/吸氧濃度(FiO2)即氧合指數>300mmHg(正常)的患者，超早期使用NVVP，并追蹤兩組患者接受通氣治療的情況，觀察A組通氣前、通氣1h、撤機后的血氣分析、SpO2及呼吸頻率, 患者血氣及臨床狀況逐漸改善并成功撤機，PaO2、SpO2、PaO2/ FiO2及呼吸頻率均顯著改善。比較兩組ALI/ARDS發生率、使用有創通氣的比率、ICU 入住時間、機械通氣時間及病死率，結果顯示，對重癥胰腺炎出現呼吸頻率增快，還未達到ALI診斷標準的患者，超早期使用NPPV，減少了ALI/ARDS的發生率，降低有創通氣比例，縮短了ICU入住時間，但兩組患者病死率無明顯差異(P>0.05)。有研究證實[18]，肺損傷后患者血清IL-6、IL-8和TNF-α水平的檢測，發現IL-6、IL-8在肺損傷后48 h達高峰，TNF-α在肺損傷后24 h達高峰，能夠及時有效地抑制這些炎癥因子的釋放應是肺損傷搶救成功的關鍵。故我們選擇入院后48h的時相點監測各炎癥因子，經過在ICU的治療，在患者病情穩定，出ICU的時間點予以再次監測，比較NPPV對患者全身炎癥水平的影響。結果顯示，兩組患者全身炎癥反應的情況，外周血中TNF-α、IL-6、IL-8水平，入院后48h水平，對照組均高于NPPV組，出ICU時的TNF-α、IL-6、IL-8水平，對照組亦高于NPPV組，差異均有統計學意義(P<0.01)。

4 結論

本研究發現，對重癥急性胰腺炎出現呼吸頻率增快，還未達到ALI診斷標準的患者，超早期使用NPPV，此時患者氣道分泌物少，意識清楚，人機配合好，能迅速糾正缺氧，阻止ALI進一步發展為ARDS，縮短機械通氣時間，降低ICU入住時間，減輕全身炎癥反應。本研究的不足之處是病例數量偏少，由于不少操作并非專科醫護人員執行，無創呼吸機的使用技術水平有所差異，炎癥因子水平監測的時間點也不夠密切，有待后續研究時予以注意。