兒童色素減退型蕈樣肉芽腫一例并文獻復習

王 超 趙振坤 許 靜 狄正鴻

蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides, MF)是一種起源于皮膚的低度惡性T細胞淋巴瘤，約占原發性皮膚淋巴瘤的44%～62%[1]。目前病因和發病機制仍然不清，可能與免疫功能紊亂、T細胞凋亡障礙及染色體異常有關。初期可表現為多種皮膚病，無特異性，不易早期診斷；后期發展成腫瘤，晚期可累及淋巴結和內臟。本病好發于中老年人，發生于兒童者較為少見。報道一例我們診斷的兒童MF并復習相關文獻。

1 臨床資料

患兒，男，7歲。因周身皮膚出現色素減退斑、紅疹結痂1年于2017年8月就診于我科門診。患兒1年前周身皮膚出現色素減退斑、紅疹結痂，無明顯瘙癢，曾按濕疹治療，反復發作，遷延不愈。1年前有過敏性紫癜(單純型)病史。父母非近親婚配，家族中無類似病例，無家族遺傳性疾病史。體格檢查：一般狀況良好，心、肺、腹檢查未見明顯異常，未觸及淺表淋巴結腫大。皮膚科情況：頸部、胸背、四肢可見多發圓形、橢圓形及不規則形大小不等色素減退斑，直徑1～3 cm，斑片無融合，局部皮膚無萎縮，邊界欠清，表面干燥，無滲液，部分白斑表面覆有少許鱗屑。散在少許紅色丘疹，表面結痂，部分周圍有紅暈(圖1a、b))，Auspitz征(-)。實驗室檢查：血常規、血脂、肝腎功、乳酸脫氫酶(LDH)、淋巴細胞絕對計數、凝血功能正常；丙肝抗體、梅毒抗體、艾滋病抗體陰性；膽固醇5.75mmol/L(參考值3.36～5.69mmol/L)。于左肩胛皮損處取組織病理：角層輕度角化，表皮輕度增生，可見淋巴樣細胞親表皮現象，真皮內可見團塊狀樣細胞浸潤(圖2)。免疫組化：CD3(+);CD20(個別+)；CD21(-)；Ki-67(+10%)；CD2(+)；CD5(+)；CD7(+)；CD8(少許+)；CD4(+)(圖3a～d)、結合臨床表現、組織病理、免疫組化診斷：色素減退型蕈樣肉芽腫。患者于外院行窄譜紫外線(NB-UVB)照射治療，最大能量1.9 J/ cm2，白斑復色；逐漸減量，目前以1.0 J/cm2，每周2次維持治療；該患兒在我科門診密切隨訪中。3個月皮損基本消退(圖4a、b)。

圖1 1a、1b：胸背、雙上肢可見多發圓形、橢圓形及不規則形大小不等色素減退斑，直徑1～3 cm，斑片無融合，局部皮膚無萎縮，邊界欠清，表面干燥，無滲液，部分白斑表面覆有少許鱗屑。散在少許紅色丘疹，表面結痂，部分周圍有紅暈Auspitz征(-)

3a：CD3(+),3b:CD4(+),3c:CD8(少許+),3d：CD20(個別+)

圖4 a、b:窄譜紫外線NB-UVB照射治療，3個月皮損基本消退

2 討論

MF是一種原發于皮膚的低度惡性的T淋巴瘤，是原發性皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)中最常見的類型，慢性病程，好發于55～60歲男性[2]，發生在兒童者較為少見。典型病程可分為3期：紅斑期、斑塊期和腫瘤期。初期皮損可表現為紅斑、丘疹、苔蘚化、皮膚異色等損害，類似多種炎癥性皮膚病，因此容易誤診。

MF的色素異常可表現為色素減退型、色素沉著型、色素性紫癜型，其中色素減退型MF(hypopigmented mycosis fungoides,HMF)是較為罕見的類型，多累及兒童，常發生在深膚色人群及亞洲人，病程進展緩慢。Castano等[3]通過Meta分析顯示兒童MF中色素減退型占72.5%，成年人僅為0.9%。

Amorism等[4]進行的一項分析顯示HMF患者中混合膚色和黑膚色人群占70%。HMF最早由Ryan等[5]于1973年報道，并提出了“表皮起源”假說：病灶處異常細胞在表皮內增殖擴散，首先在表皮內引起炎癥反應，然后克隆增殖引起基底細胞病變，這在當時用來解釋早期HMF患者色素減退的原因。HMF早期臨床表現和病理變化都缺乏特異性，疾病越后期特征愈明顯，患者常常需要多點多次取病理才能明確診斷。HMF組織病理特征[6]包括單個或成簇的T細胞親表皮現象，淋巴細胞核深染、形狀不規則，CD8+細胞比例較高，有時可見pautrior微膿腫和MF細胞。本例患兒組織病理可見淋巴樣細胞親表皮現象，真皮內可見團塊狀淋巴細胞浸潤與此相符。經典型MF浸潤的T細胞常表達CD2+、CD3+、CD4+、CD5+或少量表達CD7+；CD8常為陰性[7]，HMF更多的表達CD8+[8]，免疫組化上的區別有助于經典型MF和HMF的鑒別。目前認為組織中浸潤的CD8+T細胞對黑素細胞的細胞毒作用影響黑素細胞穩定性和黑素合成導致色素減退[9,10]。

HMF目前尚沒有標準治療方案。治療原則是緩解癥狀，控制疾病進展，維持緩解，提高生活質量。大多數患者初期治療效果較好，進展期治療困難。因復發率較高，對于HMF患者不主張采用激進的治療方案。早期HMF與經典型MF治療方案一致[4]，包括外用糖皮質激素、氮芥、卡莫司汀、外用維A酸如貝沙羅汀、他扎羅汀、阿利維A酸等。光療在HMF應用較為成熟，補骨脂素聯用長波紫外線(PUVA)或窄譜紫外線(NB-UVB)推薦為一線療法[11]。但是HMF病例數較少，目前UV治療還沒有指南。光療起效較快，皮損一般在兩個月內緩解[12]，由于黑素細胞的光保護作用，NB-UVB對于一些膚色較深患者反應較差。進展為腫瘤期HMF多采用綜合治療，包括聯合化療、局部治療及生物治療等。一項關于兒童HMF的大型回顧性分析表明45.7%的患者顯著緩解，但在治療結束后復發率達20%，僅有7%患者達到完全緩解(CR)[3]。一項在亞洲進行的包括11例HMF患者的研究中給予1周兩次NB-UVB治療，7例達到完全緩解，4例部分緩解，隨訪10個月時3例復發[13]。另一項關于HMF的研究[14]顯示采用PUVA治療的患者CR率達100%,NB-UVB治療的患者CR率50%，CR患者復發率高達66.7%，表明PUVA療效較NB-UVB好；推測可能是HMF患者多為深膚色人群，影響NB-UVB治療效果；NB-UVB療法的優勢在于不需要光敏劑且具有長期安全性。

可以看出以上各種治療方法近期效果雖好，但中斷治療后容易復發，常常需要維持治療以控制病情，因此患者治療后應長期密切隨訪，隨訪內容包括外周血檢測、定量檢測Sézary細胞和T細胞數量、外周淋巴結檢查(直徑大于1.5 cm需活檢)和影像學檢查排查內臟損害[15]。由于長期PUVA治療可能增加患皮膚癌風險，EORTC[16]不建議維持治療，但在實際工作中常采用PUVA維持。本例HMF患兒處于疾病早期，采用NB-UVB治療后臨床癥狀緩解，表明光療對于兒童HMF疾病早期效果滿意，無嚴重副作用。除了上述治療方法外，其他治療方法也可酌情試用，Yang等[17]2018年首次報道了一例使用308 nm準分子激光治療皮損局限分布的HMF患者，每周照射一次，1年后皮損復色。該療法的優點在于治療局限性色素減退性皮損時可以避免正常皮膚在NB-UVB治療時的紫外線暴露。Patraquim等[18]報道一例HMF患者外用他克莫司和糖皮質激素并聯用NB-UVB治療1年皮損明顯好轉，HMF病例外用他克莫司報告較少，目前對于HMF患者使用他克莫司仍存在爭議。

HMF的預后較經典型MF好[17]。預后影響因素很多，CD8+T細胞可能在其中起重要作用，經典型MF早期以Th1型免疫反應為主，當疾病進展時Th1反應向Th2反應轉變；HMF中CD8+T細胞參與Th1免疫反應，可能阻止了疾病向下一階段進展[18]。

綜上所述，HMF極為少見，早期皮損表現及組織病理無特異性，易被誤診。對于反復發作、常規治療無效時要考慮到本病的可能，盡早行組織病理及免疫組化檢查以明確診斷。局部外用糖皮質激素和UV治療安全有效，可以作為一線治療方案；皮損復發后推薦使用PUVA維持治療，多可獲得滿意療效。