皮膚血管肉瘤一例并文獻復習

張秋鸝 常建民

皮膚血管肉瘤(cutaneous angiosarcoma，cAS)，又稱為惡性血管內皮細胞瘤，是一種少見的、起源于內皮細胞的、具有高度侵襲性的惡性腫瘤[1]。該病預后較差，具有較高的復發率和轉移率，目前治療措施有限，因此及時和準確診斷至關重要。現報道1例皮膚血管肉瘤，并對其病因及分子生物學機制、臨床特征、病理特征、鑒別診斷及治療、預后進行文獻復習。

1 病例資料

患者,女，66歲。因頭皮結節1年，額部瘀斑8個月就診于我科。患者1年前無明顯誘因枕后出現少量丘疹、結節，后皮疹逐漸增多、增大，部分出現破潰、滲液，伴頭皮腫脹、疼痛，曾在外院就診并給予外用抗生素藥膏治療后皮疹無明顯緩解，漸發展成浸潤性斑塊。8個月前右側額顳部出現水腫性紫紅色斑片，皮損面積逐漸增大。4個月前頭皮斑塊、結節增多，伴局部脫發，頭皮疼痛癥狀加劇。發病期間曾多次就診，考慮為“頭部膿腫性穿掘性毛囊周圍炎”，口服頭孢類抗生素、鹽酸米諾環素，外用夫西地酸等藥物治療，療效欠佳。既往史：高血壓病、2型糖尿病病史10余年，目前口服降壓藥及降糖藥，血壓、血糖控制可。否認家族遺傳性疾病。皮膚科查體：頭皮散在膚色至淡紅色結節，表面可見少量鱗屑及毛細血管擴張，伴脫發(圖1)。右側額顳部可見水腫性紫紅色斑片，壓之不褪色(圖2)。皮膚組織病理學及免疫組織化學檢查：表皮大致正常，真皮內可見彌漫腫瘤細胞增生，形成不規則腔隙，腔隙內未見明顯紅細胞，管腔內皮細胞部分有異型性(圖3、4)。管腔內皮細胞CD31(+)、CD34(+)、FVIII(+)、Ki67 30%(圖5)。PET-CT檢查未見淋巴結及遠處轉移。

診斷：皮膚血管肉瘤。

治療：明確診斷后，因皮損較大無法行擴大手術切除術，轉至放療科先行放射治療，仍在隨訪中。

圖1 頭皮散在膚色至淡紅色結節，表面可見少量鱗屑及毛細血管擴張，伴脫發圖2 右側額顳部可見水腫性紫紅色斑片，壓之不褪色

圖3 表皮大致正常，真皮內可見彌漫腫瘤細胞增生，形成不規則腔隙(HE，×100) 圖4 腔隙內未見明顯紅細胞，管腔內皮細胞部分有異型性(HE，×200) 圖5 管腔內皮細胞CD31(+)(免疫組化染色，×200)

2 討論

臨床分型：皮膚血管肉瘤最常見的類型見于老年人的頭頸部，屬于原發性皮膚血管肉瘤，又稱為Wilson-Jones型，占頭頸部惡性腫瘤的0.1%以下[2]。放療相關性皮膚血管肉瘤是一種少見類型，屬于放射治療的并發癥之一，常見于乳腺癌保乳治療方案的患者，其發病率為0.05%～0.14%。從放射治療開始至出現皮膚血管肉瘤的潛伏期為2～30年，中位潛伏期為5年[3]。慢性淋巴水腫相關性皮膚血管肉瘤占血管肉瘤的5%左右。大部分報道的病例發生在晚期乳腺癌患者行乳腺切除術后10～15年。先天性淋巴水腫、絲蟲病和病理性肥胖的病人亦有繼發皮膚血管肉瘤的報道[4-6]。其他的臨床類型包括心臟或主動脈血管肉瘤轉移至皮膚。兒童皮膚血管肉瘤少見，通常與放療或遺傳性疾病有關，例如著色性干皮病、Aicardi綜合征、先天性淋巴水腫。

病因及分子生物學機制：本病發病機制較為復雜，病因包括淋巴潴留、放療和慢性光接觸等。其基因突變位點涉及多個信號傳導通路，目前研究發現的突變基因包括TP53、PTPRB、PLCG1[7]。TP53基因突變抑制了腫瘤抑制蛋白p53的合成，有研究發現一半以上的皮膚血管肉瘤的病例存在TP53基因突變[8]。PTPRB和PLCG1是皮膚血管肉瘤的特異性突變，二者具有激活血管生成的作用[9]。近來發現的NUP160-SCL43A3融合基因通過調節其他基因的表達進而影響血管生成[10]。原發性和繼發性皮膚血管肉瘤的發生具有不同的分子生物學機制。Manner等[11]發現，在繼發性皮膚血管肉瘤中，55%的樣本存在8q24.21染色體上MYC基因的高水平擴增，而原發性皮膚血管肉瘤則不存在MYC基因擴增。作為原癌基因，MYC可以調控細胞增殖、分化和凋亡，并可通過上調miR-17-92 cluster促進血管生成。由于皮膚血管肉瘤來源于血管或淋巴管，血管內皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)引起了廣泛關注。其中，VEGF-A通過其受體VEGFR-1(由FLT1基因編碼)及VEGFR-2(又被稱為flk或KDR)，在血管生成及血管通透性中發揮了重要的調節作用，而VEGF-C和VEGF-D則通過VEGFR-2及VEGFR-3調節淋巴管的生成，并被認為與腫瘤的淋巴轉移有關。通過免疫組化分析，發現在血管肉瘤中普遍存在VEGF及其受體的異常激活。

臨床特征：本病好發于老年人的頭部、面部、頸部，男性更常見，男女發病率比為1.7∶1[1]。皮損表現為良性撞傷樣皮損，可伴有面部腫脹和水腫。進一步發展后的皮損表現為紫羅蘭色隆起性結節、斑塊和腫物。

組織病理學及免疫組織化學特征：皮膚血管肉瘤呈浸潤性或侵襲性生長模式，在不同個體之間以及單個瘤體內的內皮細胞間細胞分化程度差異很大，但其病理特征類似。分化好的區域表現為篩狀血管網，形成不規則管腔樣結構，通常不含血細胞，內皮細胞具有異型性。分化較差的區域管腔不明顯，內皮細胞可形成乳頭狀凸起，細胞異型性更加明顯，與其他肉瘤、惡性黑素瘤不易鑒別。不規則管腔樣結構、管腔內有紅細胞、部分區域有出血現象可作為診斷線索。亦有透明細胞樣、印戒細胞樣、顆粒細胞樣的血管肉瘤病例報道[12]。CD31和CD34是最常用的免疫組織化學染色，大多數血管肉瘤表現為CD31和CD34陽性，CD31具有更強的特異性。血管肉瘤亦對VIII因子、PROX-1、Ulex europaeus等染色陽性。近來研究發現腫瘤細胞高表達CD98預后較差[13]。

本病例皮損性質表現為疼痛性膚色至紅色結節，甚至在額部出現皮膚瘀斑之后，仍多次誤診為頭部穿掘性毛囊周圍炎，因此可能與臨床醫生對本病不熟悉有關。本病例組織病理學與典型皮膚血管肉瘤相符合，腫瘤細胞形成管腔樣結構，細胞具有異型性。由于患者皮損面積較大，與患者家屬溝通后，放棄局部切除術，暫行放射治療，必要時行系統化療，目前仍在隨訪中。頭面部血管肉瘤的臨床表現多種多樣，需與外傷后瘀斑、蜂窩織炎、真菌感染、結節病、血管性水腫、血管瘤等相鑒別。本病例早期通常易與頭部穿掘性毛囊周圍炎鑒別，后者頭皮常有反復發生的丘疹、膿皰和膿腫形成。額部出現皮膚瘀斑后需要和系統性皮膚淀粉樣變進行鑒別，后者組織病理可見真皮內及血管壁有均一紅染、無定形、團塊狀的淀粉樣蛋白沉積，血管周圍可見紅細胞外溢。本病有時需要與梭形細胞黑素瘤或癌相鑒別，這種情況下主要依靠免疫組化，S-100蛋白是惡性黑素瘤的特異性免疫組化標志，還可以檢測HMB-45、Ki-67等。

預后：本病預后較差，其中位生存期為3.4～5年。局部復發率高達63%。遠處轉移率為36%，肺轉移為最常見的遠處轉移，其次為骨轉移、肝轉移[14]。皮膚血管肉瘤進展迅速，在所有頭頸部的軟組織肉瘤中其淋巴結轉移率最高。預后差的相關因素包括發病年齡大于50歲、男性、心血管疾病病史、吸煙史、發病部位在頭皮、腫瘤直徑大于5 cm、診斷時已經出現衛星灶[15]。早期識別、及時診斷對血管肉瘤的治療很關鍵。

治療：目前本病的主要治療方法為手術聯合放射治療，有研究表明，聯合治療的患者總生存率高于單純手術治療或放射治療[14]。雖然目前沒有指南推薦具體的切除范圍，但仍推薦擴大切除腫瘤邊界3 cm以及深切[3]。化療對該病的治療目前仍有爭議，有學者認為輔助化療對該病是有益的，而有的學者認為化療并不能提高總生存率[14，15]。系統化療常用于有轉移的或者不能行腫瘤完整切除的患者。以阿霉素為基礎的化療方案為治療軟組織肉瘤最常用的化療方案，可使疾病無進展期達到3個月，含有紫杉醇的化療方案可以延長疾病無進展期至4～5個月[16，17]。近年來，血管內皮生長因子的抑制劑貝伐單抗已用于該病的治療，可使疾病無進展期至6.5個月[18]。目前仍在研究的治療方案包括內因子的單克隆抗體。