彌漫性大B細胞淋巴瘤皮膚受累一例

楊 揚 楊融輝 吳 斌 苗 苗 廖愛軍

臨床資料患者，女，76歲。以周身皮下多發結節伴右下肢皮膚潰爛2個月而入院。患者2個月前無明顯誘因出現頸部、胸腹部、背部、四肢大小不等紫紅色結節，部分結節融合成片，形成大包塊，初始表面顏色暗紅，無潰爛，無瘙癢、疼痛等不適，未予特殊處置。后結節逐漸增大，出現水皰、滲液、潰爛，伴腫脹、疼痛，無發熱、關節痛。10天前于外院皮膚科，行腹部皮損部位病理活檢提示非霍奇金淋巴瘤，后進行胸腹部增強CT提示胃竇十二指腸占位性病變，胃鏡檢查(取胃竇部病變行病理活檢)提示：胃非霍奇金彌漫大B細胞淋巴瘤。遂就診于我院血液科門診，以彌漫大B細胞淋巴瘤繼發皮膚受累收入院。患者起病以來有盜汗、初期無發熱，后期出現發熱，最高體溫39℃，無手腳麻木，右下肢腫脹疼痛，無眉毛脫落，2個月來體重下降約3 kg。否認外傷史，家族中無類似病史。

體格檢查：發育正常，營養中等，神清，胸、腹背部、四肢皮膚可見多個隆起紫紅色結節，質硬，無觸痛。較小者約0.2 cm×0.3 cm，較大者約1.5 cm×1.2 cm，部分互相融合成大片腫塊，右下肢大部分腫塊表面破潰、糜爛伴深褐色水皰，無異味(圖1)。頸部、雙側腋下及雙側腹股溝均可捫及多個腫大淋巴結，大者約2.4 cm×1.5 cm，小者約1.0 cm×0.4 cm質硬，活動度差，無觸痛。余系統檢查未見明顯異常。

實驗室檢查：CA125：90.26 U/mL；血清β2微球蛋白：7.80 mg/L。

血、尿、便常規、肝腎功能、生化及風濕免疫系統疾病篩查均未見明顯異常。

影像學檢查：胸腹部增強CT：雙肺多發結節及鈣化；雙肺間質性改變，雙肺炎性改變；心包積液；心包膜及縱隔多個結節，胸腹部皮下多個結節；雙側胸膜局限性增厚；不除外胃竇、十二指腸占位性病變；胰腺改變；膽汁淤積，雙腎上腺飽滿；考慮右腎中極占位性病變，腹盆腔、右側腹股溝區占位；腹膜增厚及腹腔多發淋巴結影；直腸壁厚，盆腔少量積液。

骨髓穿刺檢查：骨髓中未見淋巴瘤細胞。

組織病理檢查示：皮損部位組織病理檢查：(腹壁腫物)非霍奇金淋巴瘤，B細胞型，免疫表型符合DLBCL，生發中心來源，免疫組化:CD20彌漫連片(+)，CD3散在(+)，CD21顯示FDC網消失，CK(-)，Ki67(80%)，CD10(+)，Mum-l(-)，Bcl-2(-)，Bcl-6(-)，c-myc(-) (圖2a)。

胃鏡下取組織病理檢查示：(胃竇小彎，大彎)：胃非霍奇金彌漫大B細胞淋巴瘤，非生發中心來源， 免疫組化:Bcl-2(弱+);Bcl-6(-);CD10(-);CD19(弱+);CD5(+);Ki-67(90%+);MUM-1(-);EBER原位雜交(-);CD20(部分+);PAX5(+);CD10(-)。(圖2b)

診斷：非霍奇金淋巴瘤(彌漫大B細胞型)IV期IPI評分5分 繼發皮膚受累。

治療：針對患者右下肢皮膚破潰、糜爛嚴重，予患者局部抗感染等對癥處理，由于患者家屬拒絕化療，予患者應用小劑量糖皮質激素治療1天，后患者出現嗜睡，反應遲鈍，胡言亂語，小便失禁，不能排除是否存在顱內淋巴瘤浸潤，家屬放棄治療，未能行頭顱MRI檢查進一步確認。

圖1 右下肢大部分腫塊表面破潰、糜爛伴深褐色水皰，(a：足踝部，b：小腿部皮膚改變) 圖2 a：(腹壁腫物)真皮中下部及皮下組織彌漫性腫瘤細胞浸潤，瘤細胞胞體較大；核呈圓形或橢圓形，核膜增厚，可見多個明顯的核仁。核染色質粗，分裂相多見腫瘤細胞薄膜CD20表達強陽性，CD3陽性,CD21顯示FDC網失,CK(-),Ki67(80%),CD10(+),Mum-l(-),Bcl-2(-),Bcl-6(-),c-myc(-)(免疫組化，×200) ；b:胃(竇小彎、大彎)膜黏腺體間彌漫的淋巴樣細胞浸潤性生長,CD20表達強陽性，CD3(-)、CD21(-)、Ki67(90%)、(免疫組化，×200)

討論淋巴瘤皮膚受累分為原發性皮膚淋巴瘤及淋巴瘤繼發皮膚受累兩種。原發性皮膚淋巴瘤病變多較局限，淋巴瘤繼發皮膚受累常表現為周身皮膚多處病變[1]。原發性皮膚淋巴瘤較為常見，常為T細胞為主型，B細胞來源較為少見。WHO-EORTC(world health orgnaization-european orgnaization for research and treatment of cancer)定義原發性皮膚B細胞淋巴瘤(primary cutaneous B-cell lymphoma, PCBCL)為發病初期僅有皮膚病變，至少6個月內無皮膚以外擴散跡象的B細胞淋巴瘤[2,3]。另有文獻報道，原發性皮膚淋巴瘤及DLBCL繼發皮膚受累均可累及頭、頸和四肢，但軀干受累在繼發皮膚受累中更具有特征性[4]。盡管原發性皮膚淋巴瘤和DLBCL繼發皮膚受累在組織學上表現相似，但其臨床表現和預后卻明顯不同[5]，原發性皮膚淋巴瘤多表現為惰性淋巴瘤，且預后良好。非霍奇金淋巴瘤繼發皮膚受累是淋巴瘤晚期表現，提示預后不良。DLBCL繼發皮膚受累我國文獻報道較少，國外文獻報道，發病者多為老年女性，中位年齡76歲，臨床表現無明顯特異性，常表現為周身皮膚結節，甚至局部皮膚出現潰瘍、糜爛，以及發熱、消瘦、貧血、盜汗等非霍奇金淋巴瘤B癥狀；一項斯坦福大學研究發現繼發皮膚受累的淋巴瘤占所有皮膚淋巴瘤的25%左右，其中多數是DLBCL[4]。DLBCL 臨床表現可以分為結內改變和結外侵犯，在一項來自25 992例診斷彌漫性大B細胞淋巴瘤患者參與的美國國立癌癥研究所SEER數據庫(2004-2009)中，結外侵犯的患者共有8204例，胃腸道占總數的10.7%，頭頸部占總數的4.4%，皮膚和軟組織占總數的3.3%[6]，其發病機制不明確，有文獻報道認為,c-myc和Bcl-2基因重排及CD10陽性表達等細胞遺傳學因素在結內淋巴瘤向皮膚、骨髓、中樞神經系統等轉移過程中發揮非常重要的作用[7]。另外，文獻報道，在DLBCL皮膚受累時，CC趨化因子受體4(CCR4)表達陽性，胸腺活化調節的趨化因子(TARC)高度表達，TARC通過和其特異性受體CCR4 結合，選擇性趨化Th2細胞，參與反應。這也提示我們，TARC和CCR4之間的相互作用可能在DLBCL皮膚受累中扮演重要角色[8,9]。本例患者入院2個月前出現右下肢單發皮下結節，后出現皮下結節向周身擴散，右下肢出現潰瘍、糜爛。但胸腹部增強CT提示病變已累及肺、縱隔、心包、肝膽、胰腺、胃腸道、脾、腹膜等其他臟器，應屬于彌漫大B細胞淋巴瘤繼發皮膚受累。

對于該病的診斷主要依據是多個部位的組織病理及免疫組化檢查。對于該病的治療，目前并無統一標準，多數參考DLBCL的標準治療。研究報道予5～6個R-CHOP(R-美羅華，C-環磷酰胺，H-吡柔比星，O-長春新堿，P-潑尼松)方案后，病情好轉，隨后可予2個CAVD(C-環磷酰胺，A-阿霉素，V-長春新堿，D-地塞米松)高強度方案，若要獲得更好的臨床效果可考慮自體造血干細胞移植[9]。因本例患者放棄治療，出院1周后隨訪患者已死亡，未能觀察治療效果。

DLBCL皮膚受累并不影響其總生存率，但皮膚受累的時間快慢對總生存率有影響。在診斷原發病6個月內出現多處皮膚病變比6個月后出現皮膚病變的總生存率低[1]。傳統的DLBCL預后受患者性別、IPI評分、分期等因素的影響，但以上因素在DLBCL繼發皮膚受累中對預后影響相對不大。因目前對本病的報道較少，了解該病的常見臨床表現、診斷及鑒別診斷、治療及預后影響因素，對于該病的早期發現、診斷、治療及預后具有指導意義。