胰島素短期強化對新診斷2型糖尿病患者氧化應激狀態干預*

李莎，楊梅，黃曉飛，張彤彤，陳利鴻，嚴同，藍羚升，鐘曉衛（成都市第三人民醫院暨重慶醫科大學附屬成都第二臨床學院：.內分泌代謝病科；.科研實驗室，四川6003）

近年來，研究發現，新診斷2型糖尿病患者存在氧化應激，可導致血管內皮損傷，且研究證實炎癥因子和血管內氧化應激相關，白細胞介素?6（IL?6）作為炎癥因子可能參與到糖尿病慢性并發癥的發生、發展中[1]。本研究以新診斷2型糖尿病患者為研究對象，通過測定空腹血糖（FPG）、胰島素抵抗指數（HOMA?IR）、IL?6等在胰島素強化治療前后的水平變化，為新診斷2型糖尿病患者早期胰島素強化治療提供理論依據。

表1 2組治療前各指標比較（±s）

表1 2組治療前各指標比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別對照組試驗組SBP（mm Hg）120.00±13.00128.00±21.00 DBP（mm Hg）68.00±8.0087.00±14.00a TG（mmol/L）1.02±0.591.95±1.55a TC（mmol/L）4.43±0.704.81±1.05a LDL-C（mmol/L）2.41±0.652.81±0.67a PPG（mmol/L）6.59±0.7415.56±4.23a HbA1c（%）4.90±0.4011.00±2.30a組別對照組試驗組IL-6（pg/mL）1.186±0.2421.687±0.352a FPG（mmol/L）4.59±0.5213.78±2.94a FINS（uU/mL）5.03±2.216.61±5.94a C-P（nmol/L）0.42±0.100.58±0.37 HOMA-B 87.42±80.4639.29±57.08 HOMA-IR 0.91（0.50）2.81（3.49）a

表2 試驗組治療前后各指標比較（±s）

表2 試驗組治療前后各指標比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05

時間治療前治療后SBP（mm Hg）138.00±21.00127.00±19.00a DBP（mm Hg）87.00±14.001.67±1.24a TG（mmol/L）1.95±1.552.67±0.87a TC（mmol/L）4.81±1.052.11±0.56a LDL-C（mmol/L）2.81±0.676.57±2.43a PPG（mmol/L）13.78±2.94138.00±21.00a PPG（mmol/L）15.56±4.238.54±3.97a時間治療前治療后IL-6（pg/mL）1.687±0.3521.012±0.231a FPG（mmol/L）13.78±2.946.45±1.32a FINS（uU/mL）6.61±5.946.73±5.14a C-P（nmol/L）0.58±0.370.63±0.35a HOMA-B 9.06±13.0739.29±57.08a HOMA-IR 2.81±3.49±1.45±2.08a

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年12月至2016年12月本院內分泌代謝病科住院新診斷2型糖尿病患者36例作為試驗組，其中男20例，女16例，平均年齡（54.60±10.90）歲，體重指數（BMI）（24.80±4.10）kg/m2。同時選擇體檢健康者30例作為對照組，其中男14例，女16例，平均年齡（53.80±7.10）歲，BMI（23.30±2.40）kg/m2。納入標準：（1）符合WHO的診斷標準；（2）控制飲食及運動，FPG≥9 mmol/L，餐后 2 h血糖（2hPG）≥15 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥8.5%。排除標準：（1）1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、嚴重肝腎疾病、心腦血管急性并發癥、惡性腫瘤等嚴重的全身性疾病；（2）近3個月使用抗氧化藥物。2組年齡、性別、BMI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者給予重組人胰島素多點皮下注射強化治療方案，給予3餐前大劑量及睡前基礎胰島素注射。重組人胰島素（Novo Nordisk公司，諾和靈R及諾和靈N）起始用量為每天0.5～0.8 U/kg，以每天用量的40%左右作為睡前基礎量，60%作為三餐前大劑量，根據進餐情況分配到三餐前。采用羅氏樂康全血糖儀（羅氏公司）監測空腹、三餐后2h及睡前血糖，監測部分患者凌晨3：00血糖。根據患者血糖監測結果調整胰島素劑量，若FPG增高則調節基礎量，若餐后血糖高則調節三餐前大劑量，直至血糖水平達到預期目標（FPG＜7.0 mmol/L 和 2hPG＜10.0 mmol/L）。2周后復查原基線指標。

1.2.2 檢測指標 （1）測定受試者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）、餐后血糖（PPG）、FPG、HbA1c、空腹C肽（C?P）、空腹胰島素（FINS）、IL?6，采用放射免疫法測定C?P，采用酶聯免疫吸附試驗測定IL?6（試劑盒：博士德生物公司），選用穩態模式評估評估基礎B細胞功能指數（HOMA?B）和 HOMA?IR，其中 HOMA?IR=FINS×FPG/22.5[2]。（2）對照組禁食12 h后于次日清晨行口服葡萄糖耐量試驗，同時測定 FPG、2hPG、HbA1c、FINS、C?P及IL?6水平等。

1.3 統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行統計分析，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組治療前各指標比較 試驗組HOMA?B及SBP、C?P水平與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；而試驗組 DBP、TG、TC、LDL?C、HbA1c、PPG、FPG、FINS、IL?6 水平及 HOMA?IR 高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。

2.2 試驗組治療前后各指標比較 試驗組治療后，SBP、DBP均較治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）；TG、TC、LDL?C、FPG、PPG、IL?6 水平及 HOME?IR、HOMA?B均較治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）；FINS、C?P、LDL?C 水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

3 討 論

3.1 糖尿病患者存在氧化應激，IL?6反映機體氧化應激狀態 已有較多研究證實，IL?6是炎癥因子，又是反映機體氧化應激狀態的重要指標，而糖尿病患者IL?6水平明顯增高[3?4]。提示 IL?6 水平升高與高血糖有關，機體慢性炎癥與2型糖尿病患者慢性并發癥發生、發展密切相關，高糖毒性也是糖尿病血管并發癥的獨立危險因素?？刂蒲亲鳛轭A防和治療糖尿病并發癥的主要手段之一，這一點也得到既往研究的支持[5]。持續高血糖可能通過增加機體氧化應激，誘導體內IL?6水平增高[6]。高血糖誘導IL?6水平升高的機制目前尚不清楚，推測患者若長期處于高血糖狀態，則將誘導機體發生氧化應激反應，最終導致大血管及微血管不可逆損傷，繼而導致機體重要臟器損害?；颊邠p傷出現后，在后期即使給予治療干預，使血糖達到理想水平，在高血糖時已經出現的不可逆的靶器官損害依舊會遺留下來，這也可能是早期血糖未能得到有效控制，為后期患者慢性并發癥發生、發展的原因之一。本研究結果顯示，新診斷 2 型糖尿病患者治療前 DBP、TG、TC、IL?6水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。與JACOB等[7]報道結果基本一致。提示在新診斷2型糖尿病患者中存在代謝異常狀態。

3.2 胰島素強化治療能夠改善糖代謝紊亂，降低IL?6，減輕氧化應激 新診斷2型糖尿病患者早期胰島素強化治療的報道較多。有研究認為，胰島素早期治療可有效緩解病情[8?9]。本研究發現，經過胰島素強化干預治療2周，患者FPG及PPG、IL?6水平均較治療前明顯下降，HOMA?IR較治療前改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示胰島素強化治療能夠有效控制血糖，而且能夠提高新診斷2型糖尿病患者β細胞敏感性，改善胰島素抵抗。本研究中，患者治療后TG、TC水平及HOMA?IR均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示胰島素強化治療不僅控制患者血糖水平，也能夠改善血脂異常情況。

遲志波等[8]研究發現，對新診斷2型糖尿病患者早期給予胰島素皮下輸注（CSII）治療，能快速解除患者高血糖毒性，可使血糖迅速達到正常水平，從而改善胰島素抵抗，或有利于胰島B細胞功能改善，該持續效應可長達1年。在糖尿病早期，強化干預可能對緩解糖尿病患者大血管病變發生和發展、減少糖尿病慢性并發癥有重要臨床意義[10?11]。

3.3 胰島素強化治療能夠模擬胰島素生理波動，更好地控制血糖 胰島素多點注射強化治療能夠模擬胰島B細胞分泌模式，較為精確地調整基礎量和餐前大劑量，控制血糖，改善高血糖毒性，滿足外周組織對葡萄糖的轉化及利用。短期胰島素強化治療能夠更好地控制糖尿病患者血糖水平，促進糖尿病患者胰島功能的恢復[12]，這在本實驗中得到充分的證實。有研究就短期胰島素泵強化治療新診斷2型糖尿病患者發現，CSII可誘導出現血糖控制良好而無須口服降糖藥物的“蜜月期”，并獲得長期緩解胰島素分泌功能的改善效果[13]。本研究結果進一步顯示，胰島素早期干預強化能夠改善HOMA?IR，可能對修復胰島功能具有重要作用。

綜上所述，IL?6水平在新診斷2型糖尿病患者中升高，經過胰島素強化治療后患者除血糖、血脂水平改善外，IL?6水平也有所下降。若亞臨床炎癥導致的氧化應激確實在新診斷2型糖尿病中存在，經過強化血糖控制可能有助于改善氧化應激。對新診斷2型糖尿病患者，早期積極使用胰島素治療，在恢復和保持胰島B細胞功能方面有獨特效果。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，其確切作用機制尚待進一步的大樣本及遠期隨訪觀察研究。