SSRIs聯合不同劑量坦度螺酮治療伴有焦慮抑郁癥的療效和安全性

高 慶，李志雄，楊亞黎，鄭占營，李永宏，高 英，玉素甫江·依明，李 喆△

(1.四川大學華西醫院心理衛生中心，成都 610041；2.新疆克拉瑪依市人民醫院臨床心理科 830054； 3.新疆克拉瑪依市人民醫院臨床睡眠科 830054；4.新疆克拉瑪依市人民醫院老年科 830054)

近來，抑郁癥的發病率不斷上升，抑郁癥不僅對患者的社會功能帶來嚴重影響，而且對家庭也造成負擔。本課題組前期調查發現，影響家庭負擔的主要因素為疾病的嚴重程度[1]。因此，積極快速地控制病情，在治療抑郁癥中非常重要。臨床上，抑郁癥患者往往存在焦慮癥狀。既往調查發現，有59%的抑郁癥患者伴有焦慮[2]。而抑郁癥伴焦慮會導致病情更重、治療效果及預后更差，對患者的生活質量造成極大的影響[3]。目前，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是在臨床上使用最廣泛的抗抑郁藥物，但缺點是起效較慢，而對伴有焦慮癥狀的抑郁患者常不能達到滿意的療效，導致患者依從性低[4]。坦度螺酮已經廣泛用于抗焦慮治療，且發現高劑量較低劑量有更明顯的抗焦慮作用[5]。因此，本研究比較SSRIs聯合不同劑量的坦度螺酮治療抑郁癥伴焦慮患者的療效及安全性，以為該類患者提供更安全有效的臨床方案，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2017年6月就診于四川大學華西醫院心理衛生中心及新疆克拉瑪依市人民醫院的住院或門診抑郁癥伴有焦慮的患者。納入標準：(1)符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第4版》(DSM-Ⅳ)抑郁癥診斷標準；(2)年齡18～60歲；(3)首次發病或入組前14 d未服用過抗抑郁和焦慮藥物；(4)漢密爾頓抑郁量表24項(HAMD-24)>20分；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)>14分；(5)患者簽署知情同意書。排除標準：(1)患神經系統疾病、嚴重的內分泌或代謝性疾病等明顯軀體疾病；(2)伴有其他DSM-Ⅳ軸Ⅱ疾病。本研究經過四川大學華西醫院倫理委員會批準。納入患者共計146例。將入組患者根據治療藥物不同分為3組，其中SSRIs治療51例(單藥組)，SSRIs聯合低劑量的坦度螺酮治療47例(聯合低劑量組)，SSRIs聯合高劑量的坦度螺酮治療48例(聯合高劑量組)。單藥組：男26例，女25例；平均年齡(35.37±12.65)歲；受教育時間(13.43±3.75)年；病程(17.06±8.31)個月，中位16.00個月。低劑量組：男25例，女22例；平均年齡(34.53±12.71)歲；受教育時間(13.66±4.28)年；病程(17.57±5.78)個月，中位15.00個月。高劑量組：男20例，女28例；平均年齡(36.90±12.40)歲；受教育時間(13.04±4.58)年；病程(17.13±6.18)個月，中位15.00個月。3組患者性別、年齡、受教育時間及病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1治療方法 3組患者均給予SSRIs藥物其中一種口服，具體選擇根據患者的主要臨床表現而定，在7 d內調整劑量至治療量，再根據病情變化及個體耐受性調整藥物劑量，不改變種類。聯合低劑量組加用坦度螺酮(商品名：律康，規格：每片5 mg，四川科瑞德制藥有限公司生產，國藥準字H20052328)30 mg/d，聯合高劑量組加用坦度螺酮60 mg/d。3組患者均隨訪6周，研究期間禁止使用其他抗精神病、抗抑郁、抗焦慮藥物及電休克，夜間存在睡眠障礙者，可小劑量使用苯二氮卓類藥物。3組患者均于治療前及治療后1、2、4、6周運用HAMD-24、HAMA評估抑郁、焦慮癥狀。治療前后均進行血常規、尿常規、肝腎功、心電圖及腦電圖檢查。

1.2.2療效及安全性評估 按照HAMD的減分率評估藥物療效，≥75%為痊愈，≥50%為明顯進步，≥25%為進步，<25%為無效。有效為痊愈和明顯進步之和。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。不良反應量表(TESS)判定不良反應。

2 結 果

2.13組患者SSRIs種類及起始劑量比較 3組患者SSRIs種類及起始劑量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組患者SSRIs種類及起始劑量比較

①:氟西汀;②:帕羅西汀;③：舍曲林；④：艾司西酞普蘭；⑤：氟伏沙明

表2 3組患者治療前后HAMD及HAMA總分各時間點的比較分)

a：P<0.01，與同組治療前比較；b：P<0.01，與單藥組同一時間點比較；c:P<0.05，d:P<0.01，與聯合低劑量組同一時間點比較

表3 3組患者臨床療效比較[n(%)]

a:P<0.05，與單藥組比較

2.23組患者治療前后HAMD、HAMA評分及SSRIs劑量的比較 治療前3組患者HAMD-24及HAMA評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3組HAMD-24及HAMA評分較前一時間點均降低(P<0.01)；2、4、6周末時，聯合高、低劑量組相對單藥組在HAMD-24和HAMA評分均更低(P<0.01)。兩兩比較顯示，1周末時，聯合高劑量組HAMA評分低于聯合低劑量組(P=0.03)；2周末時，聯合高劑量組HAMA及HAMD-24(P=0.04)評分均低于聯合低劑量組；4、6周末時聯合高、低劑量組HAMA及HAMD-24評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.33組患者臨床療效比較 治療6周末，聯合高劑量組、聯合低劑量組、單藥組的總有效率分別為89.58%，87.23%，68.63%。聯合低、高劑量組患者在6周末時臨床療效均明顯高于單藥組(χ2=8.71，P=0.01)；聯合低、高劑量組患者療效比較，差異無統計學意義(P=0.48)，見表3。

2.43組患者不良反應的比較 單藥組、聯合低劑量組、聯合高劑量組患者不良反應總發生率分別為27.45%、23.40%、29.17%。3組比較差異無統計學意義(χ2=0.43，P=0.81)，見表4。

表4 3組患者藥物不良反應比較[n(%)]

續表4 3組患者藥物不良反應比較[n(%)]

3 討 論

SSRIs對5-羥色胺(5-HT)的再攝取具有高度的選擇性抑制作用，而且不良反應輕微，是目前臨床上治療抑郁癥的一線藥物[6]。但是SSRIs藥物存在起效慢，療效滯后問題，影響患者的治療依從性，最終導致治療效果不佳。而抑郁癥常常伴有焦慮癥狀[2]，如果不能快速控制抑郁伴有的焦慮癥狀，會導致治療療程延長，給患者帶來更為嚴重的功能損害[1,6]。因此，如何增加SSRIs的療效及縮短起效時間是臨床關注的重點。目前越來越多研究開始關注SSRIs聯合其他抗焦慮藥物改善抑郁癥及伴有的焦慮癥狀[7]。

坦度螺酮在藥理學上屬于阿扎哌隆類，是5-HT受體的激動劑，高度選擇性的激動突觸后膜的5-HT1A受體，可抑制亢進的5-HT神經活動，促使突觸后膜的5-HT1A、2A受體與5-HT的結合恢復平衡狀態，達到抗焦慮的作用[7]。而坦度螺酮反復使用后可下調5-HT2A受體，從而起到抗抑郁的作用[8]。

本研究發現，在2、4、6周末時，SSRIs聯合低、高劑量的坦度螺酮，相對單一使用SSRIs的患者在HAMD-24和HAMA評分更低(P<0.01)，提示在改善抑郁癥及伴隨的焦慮癥狀方面，聯合坦度螺酮的有效性更明顯，起效更迅速，具有增效作用[6,9-11]。有基礎研究提示，坦度螺酮的抗焦慮效果可能與其血漿濃度有關[10]。臨床研究發現，高劑量比低劑量的坦度螺酮改善焦慮更明顯，起效更迅速[5]。本研究也發現，聯合高劑量組在1周末時HAMA評分低于聯合低劑量組，提示聯合高劑量的坦度螺酮有更明顯的抗焦慮作用，起效更快。因此，在臨床上針對焦慮突出的抑郁癥患者，在急性期可以聯合較大劑量的坦度螺酮來快速改善焦慮癥狀。另外，本研究發現，在2周末時聯合高劑量組HAMA及HAMD-24評分低于聯合低劑量組(P<0.05)，說明坦度螺酮對于改善抑郁癥狀的增效作用要略晚于焦慮癥狀的改善。可能與反復使用坦度螺酮后，使突觸前膜的5-HT1A自身受體密度正常化，促使在抑郁狀態下功能低下的5-HT神經元功能恢復正常水平，從而起到抗抑郁增效作用的負反饋機制有關[12]。此外，本研究還發現，4、6周末時聯合低、高劑量組HAMA及HAMD-24評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。可能在使用SSRIs及坦度螺酮一定時間后，突觸后膜的5-HT1A、2A受體與5-HT的結合會恢復到一種穩定的平衡水平，但仍需要進一步的臨床及基礎研究來驗證。在臨床療效方面，治療6周末，聯合低、高劑量組總有效率均高于單藥組(P<0.05)，但聯合低、高劑量組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，與文獻[6,11,13-17]研究基本一致。提示臨床上在抑郁癥治療的急性期后，可減少坦度螺酮劑量對抑郁及伴有的焦慮癥狀起持續的增效作用。

本研究發現，3組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后血常規、尿常規、肝腎功、心電圖及腦電圖檢查均未發現明顯異常。提示聯合低、高劑量的坦度螺酮，不良反應輕，耐受性較好[5,11,13-15]。因此，對單一使用SSRIs類抗抑郁藥物效果不佳，且焦慮癥狀突出的患者，聯合坦度螺酮不僅可以提高療效，而且用藥安全，不良反應少。

綜上所述，本研究使用SSRIs聯合不同劑量的坦度螺酮治療抑郁癥及伴有的焦慮癥狀方面療效優于單一使用SSRIs，不良反應輕。尤其聯合高劑量的坦度螺酮能夠快速地改善焦慮癥狀，而在后期減少劑量仍可以持續對抑郁和焦慮的控制起到增效作用。但本研究仍然存在一定不足，樣本量有限，且為臨床研究，未運用雙盲對照，可能存在一定主觀的偏倚。另外，未固定使用一種SSRIs藥物，也可能會對結果造成一定影響。因此，還需要采用雙盲隨機對照研究，擴大樣本量，進一步對本研究的結果進行驗證。