含培門冬酶化療方案一線治療結外鼻型NK/T淋巴瘤臨床療效及安全性觀察

曾洪福 楊瑜 吳暉 陳英 陳寧斌 鄒思平 鄭艷彬 王杰松 陳秀容 王暢

[摘要] 目的 觀察以培門冬酶為基礎的化療方案一線治療結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤臨床療效及安全性。 方法 選取2012年11月～2017年11月我院收治的結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者25例，分別接受GELOX方案、AspaMetDex方案化療，評價療效、不良反應的發生率。 結果 GELOX方案、AspaMetDex方案化療后CR率分別為64.3%、45.5%，3年PFS分別為85.7%、72.7%，3年OS分別為85.7%、81.8%。兩組的CR、PFS及OS率差異均無統計學意義（P>0.05）。主要不良反應為白細胞減少、貧血、肝轉氨酶升高、膽紅素升高、白蛋白下降。常見Ⅲ～Ⅳ級為白細胞減少及貧血。無過敏反應及治療相關性死亡。 結論 以培門冬酶為基礎化療方案一線治療結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤療效良好，不良反應可耐受，可考慮作為ENKTL的一線化療方案。

[關鍵詞] NK/T細胞淋巴瘤；化療方案；培門冬酶；療效；安全性

[中圖分類號] R733.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）30-0071-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of pegaspargase-based chemotherapy in the first-line treatment of extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma. Methods 25 patients with extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma who were admitted to our hospital from November 2012 to November 2017 were selected. They were given GELOX protocol， AspaMetDex protocol， respectively. The efficacy and incidence rate of adverse reactions were evaluated. Results The CR rates of GELOX， AspaMetDex protocols were 64.3% and 45.5%， respectively. The 3-year PFS was 85.7% and 72.7%， respectively， and the 3-year OS was 85.7% and 81.8%， respectively. There were no statistically significant differences in CR， PFS and OS rates between the two groups（P>0.05）. The main adverse reactions were leukopenia， anemia， elevated liver transaminases， elevated bilirubin， and decreased albumin. Common adverse reactions with grades Ⅲ-Ⅳ were leukopenia and anemia. No allergic reactions and treatment-related deaths were observed. Conclusion Pegaspargase-based chemotherapy in the first-line treatment of extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma has a favorable efficacy and the adverse reactions can be tolerated， which can be considered as a first-line chemotherapy protocol for ENKTL.

[Key words] NK/T-cell lymphoma； Chemotherapy protocol； Pegaspargase； Efficacy； Safety

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（ENKTL）常侵及鼻及面中線部器官[1]，臨床呈高度侵襲性，預后欠佳。在我國約占非霍奇金淋巴瘤的5%～10%，高于歐美[2]。早期患者常接受放化療聯合治療方案，晚期患者治療以化療為主，但目前無標準化療方案。治療非霍奇金淋巴瘤的經典方案如CHOP、EPOCH方案，因療效欠佳，目前已較少應用于治療ENKTL，近幾年，以培門冬酶為基礎的化療方案因療效較佳而在臨床推廣應用，現將我院相關資料總結如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究回顧性分析2012年11月～2017年11月我院收治的25例接受含培門冬酶方案一線化療的結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者。納入標準：所有病例均經過組織病理及免疫組化檢查確診；ECOG 評分均為0～1 分，一般狀態良好；無心、肝、腎功能不全，均接受2個周期以上化療。排除標準：淋巴瘤浸潤腦部患者。其中男22例，女3例；年齡13～68歲，中位年齡55歲；Ⅰ期5例，Ⅱ期15例，Ⅲ期1例，Ⅳ期4例。按化療方法不同分為A、B兩組。每個周期化療前檢測血常規、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能、血淀粉酶、EBV-DNA；初次治療前行骨髓穿刺及頭、胸、腹、盆及病灶部位的影像學檢查（CT、MRI 或 PET-CT）。每2個周期化療后復查影像學評價療效。另外，甲氨蝶呤治療后需檢測甲氨蝶呤血藥濃度。

1.2 治療方法

A組采用GELOX化療方案：第1天培門冬酶2000～2500 IU/m2，第1天及第8天吉西他濱 1000 mg/m2，第2天奧沙利鉑130 mg/m2，每21天為1個周期。B組采用AspaMetDex方案：第1天培門冬酶2500 IU/m2，第2天甲氨蝶呤3 g/m2，第1～4天地塞米松40 mg/d，每21天為1個周期。Ⅰ～Ⅱ期推薦化療4～6個周期，Ⅲ～Ⅳ期推薦化療6～8個周期。

放療：Ⅰ/Ⅱ期聯合放療，累及野放療劑量4600～5400 cGy，每周5次，分割劑量為1.8～2.0 Gy/d。Ⅲ、Ⅳ期患者僅有單一殘留病灶者行累及野放療。

1.3 療效評價標準

根據Cheson標準[3，4]將近期療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。CR：所有臨床上、影像學上可檢測的病灶消失。PR：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態縮小≥50%。SD：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態縮小<50%或者增大<50%。PD：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態增大≥50%或者出現新病灶?？陀^緩解率（ORR）包括CR和PR，疾病控制率（DCR）包括CR、PR和SD。PFS（Progression-free survival）定義為從治療開始到疾病進展、復發或（因任何原因）死亡之間的時間。OS（overall survival）定義為從治療開始到患者最終任何原因所致的死亡時間。

1.4 不良反應評價標準

化療后不良反應采用美國國立癌癥研究所判定標準4.0版（NCI-CTC 4.0標準）[5]分為0～Ⅴ級。Ⅰ級：輕度不良事件；Ⅱ級：中度不良事件；Ⅲ級：重度不良事件；Ⅳ級：危及生命，需要緊急治療；Ⅴ級：不良反應相關的死亡。

1.5 統計學方法

數據采用 SPSS 20.0 統計軟件進行分析處理，計數資料采用Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

25例ENKTL患者分為2個化療組，兩組間臨床特征均衡，具有可比性。主要臨床特征見表1。

2.2近期療效及遠期生存

所有患者隨訪至2018年3月31日，中位隨訪時間26個月（4～64個月）。4例患者死亡，1例患者出現復發?；熀驛組CR率高于B組，但無統計學差異。聯合放療后兩組CR率接近，3年PFS及3年OS無明顯差異。見表2。

2.3 不良反應

主要不良反應為白細胞減少、貧血、肝功能異常、白蛋白下降。其中Ⅲ～Ⅳ級反應主要為白細胞減少及貧血。除1例患者外，其余患者均出現Ⅰ～Ⅱ級白蛋白下降。GELOX方案組出現1例胰腺炎，經治療后好轉。所有患者無過敏反應及化療相關性死亡。見表3。

3討論

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種特殊類型，具有高度侵襲性、臨床進展快、預后差的生物學特性。發病與EBV密切相關[6]，常侵犯上呼吸消化道[7]，包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽和喉頭。病理學上表現為血管中心性病變，瘤細胞廣泛浸潤血管壁，組織缺血、壞死[8]。故而臨床上常表現為鼻及面部的毀損性病變。由于該病發病率較低，難以進行大型隨機臨床對照試驗，故目前無標準治療方案[9]。早期患者的治療以放化療結合為主，晚期患者則以化療為主[10]。

傳統的化療方案包括CHOP方案及蒽環類為基礎的方案，對ENKTL療效欠佳，與ENKTL細胞產生P糖蛋白導致多藥耐藥有關[11，12]，目前已較少用于治療ENKTL，而以L-門冬酰胺（L-Asp）、吉西他濱、鉑類（順鉑、奧沙利鉑）為基礎的化療方案逐漸被嘗試于臨床。Wang L等[13]報道了一項前瞻性研究，27名Ⅰ/Ⅱ期ENKTL患者接受GELOX（吉西他濱、奧沙利鉑、左旋門冬酰胺酶）方案化療，2個周期后中期評估時CR率為56.0%，ORR為93.0%，治療結束時CR率為74.1%，ORR為96.3%，在中位隨訪27個月后，2年PFS 和OS 均為86%。Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少為33.3%，而Ⅲ～Ⅳ度血小板減少為29.6%。但L-Asp是來源于大腸桿菌的一種異源性蛋白，可刺激機體產生抗體，發生過敏反應，嚴重時危及生命[14]；且L-Asp半衰期短，需多次使用，因此限制了L-Asp在臨床的應用[15]。

培門冬酶是L-Asp的長效制劑[16]，保持L-Asp的生物活性，過敏反應卻明顯減少。在一項回顧性研究中，Wang JH等[17]報告96例Ⅰ～Ⅳ期初診ENKTL接受 GELOX方案化療，中期評估時CR率為33.3%，ORR為83.3%，治療結束時CR率為60.4%，ORR為90.6%，在中位隨訪17個月后，3年PFS為65.4%，3年OS為75.6%。Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少和Ⅲ～Ⅳ度血小板減少分別為18.8%和17.7%。另一項研究中，吳肖志軍等[18]比較GELOX與EPOCH方案化療序貫放療一線治療ⅠE/ⅡE期結外NK/T細胞淋巴瘤，化療后兩組CR率分別為70.4%及41.7%，治療結束時兩組CR率分別為96.3%及88.9%，GELOX組3年PFS及OS分別為77.8%及88.5%，EPOCH組3年PFS及OS分別為47.6%及56.6%。兩組Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少分別為11.1%和27.8%。

本研究以培門冬酶為基礎的兩組化療方案治療Ⅰ～Ⅳ期初診 ENKTL，兩組方案近期療效及遠期生存相近，好于吳肖志軍等[18]報道的EPOCH方案臨床療效，但略低于其所報道的GELOX方案臨床療效，考慮與本研究納入了Ⅲ～Ⅳ期的患者有關。不良反應以Ⅰ～Ⅱ級為主，總體耐受良好，除1例患者外，其余患者均出現了白蛋白下降，考慮與培門冬酶密切相關，但均為Ⅰ～Ⅱ級，予以營養支持及補充人血白蛋白后均不影響后續的治療。B組所有患者均出現了肝功能損害，表現為Ⅰ～Ⅱ級肝轉氨酶及膽紅素升高，提示聯合甲氨蝶呤化療時需注意肝臟的保護。但本研究病例數較少，有待進一步擴大樣本量觀察研究。

綜上所述，以培門冬酶為基礎化療方案一線治療ENKTL，取得了較好的近期療效及遠期生存，耐受性良好，可考慮作為ENKTL的一線化療方案。但本研究病例數較少，有待進一步擴大樣本量觀察研究。

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（收稿日期：2018-07-20）