神經精神性狼瘡患者腦部靜息態功能磁共振局部一致性的分析

葉俏 錢晶晶 嚴婷婷 沈潔 史向輝 官俏兵 羅芳

神經精神性狼瘡（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）是系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）累及中樞和外周神經系統出現的臨床癥狀，表現多樣，病情較重，早期缺乏NPSLE敏感及特異的影像學標準或檢驗標準[1]。腦部靜息態功能磁共振（resting state functional MRI，Rs-fMRI）是對靜息狀態下大腦自發的活動進行研究，揭示大腦結構和功能網絡的關系。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是Rs-fMRI中較為常用的一種方法，可用于反映靜息狀態下大腦局部活動同步性的改變。本研究結合實驗室指標、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）及系統性紅斑狼瘡疾病活動度指數（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）探討Rs-fMRI的ReHo在評估 NPSLE中的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年6月至2017年12月在本院住院的SLE患者39例，所有患者均符合美國風濕病學會（ACR）1982年推薦的SLE分類標準[2]。其中18例符合美國ACR 1999年推薦的NPSLE分類標準[3]的患者作為研究組，男 1 例，女 17 例；年齡 26～58（42.2±9.5）歲；病程 6～216（100.1±56.4）個月；其余 21 例作為對照組，男 2 例，女 19 例；年齡 23～59（43.2±8.2）歲，病程0.5～48（17.4±13.4）個月。兩組患者性別和年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；但研究組病程較對照組長，差異有統計學意義（P＜0.05）。患者排除標準：（1）排除因感染、藥物、應激、電解質紊亂等引起神經精神癥狀的患者，（2）排除幽閉恐懼癥患者。

1.2 儀器和試劑 Eppendorf 5451R冷凍高速離心機（德國Eppendorf公司），－80℃低溫冰箱（中國海爾公司），日立7060/70C70型生化儀，美國Beckman特定蛋白儀，瑞士Tecan sunrise酶標儀，日本OLYMPUS熒光顯微鏡，瑞士Tecan HydroFlex洗板機，抗N-甲基-D天門冬氨酸受體 2（NR2）抗體（編號 CSB-E15881h），人抗 β2糖蛋白1（β2-GP1）抗體酶聯免疫試劑盒（編號 CSBE15027h）均購自武漢華美生物工程有限公司。

1.3 MRI掃描方法 采用美國GE公司1.5T磁共振成像儀，常規 MRI掃描：采用 T1加權成像（T1WI）、T2加權成像（T2WI）、橫像馳豫時間液體衰減翻轉恢復（T2-FLAIR）序列。Rs-fMRI：采用梯度回波-平面回波（GREEPI）序列，軸位，回波時間=60ms，重復時間=3 000ms，矩陣=64×64，視野=24cm，層數=24，層厚=6.0，層間距=1.0，128個時相，掃描時間384s。三維快速擾相穩態梯

度回波序列（T1-3D-Fast SPGR）采集全腦三維圖像，視野=24cm，回波時間=Minimum，反轉角=20°，帶寬=15.63，層間距=2.0，矩陣 =256×256，重復次數=1，層數=76，掃描時間307s。

1.4 MRI數據處理 （1）在Matlab軟件平臺上，使用基于SPM 8軟件的DPARSF軟件包[4]對MRI數據進行處理，包括DI-COM格式數據轉換、時間校正、頭動校正和空間標準化；（2）應用Rs-fMRI數據處理工具包REST V 1.8[5]處理標準化之后的數據并計算ReHo值。首先進行去線性漂移和濾波處理，計算每個受試者全腦體素的ReHo值，得到統計參數ReHo，然后將每個體素的ReHo除以全腦所有體素的平均ReHo值，將數據標準化到均值為1。最后與一個全寬半高為6mm×6mm×6mm的高斯核對圖像進行平滑處理，提高圖像的信噪比，使圖像更接近于高斯隨機場模型以利于統計分析。

1.5 指標測定 收集SLE患者外周血，以100g離心15min，取上清液放入-80℃低溫冰箱保存備測。兩組患者均測定外周血補體3、補體4、抗β2-GP1抗體、抗NR2抗體，評定 MoCA[6]及 SLEDAI[7]。

1.6 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NPSLE組患者臨床表現 NPSLE患者發生認知障礙15例次，頭痛12例次，腦血管病變2例次，脊髓炎2例次。

2.2 兩組患者觀察指標比較 兩組患者抗β2-GP1抗體陽性率、補體3、補體4、MoCA評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；研究組抗NR2抗體陽性率及SLEDAI評分均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者觀察指標比較

2.3 兩組患者ReHo改變的顯著腦區比較 與對照組相比，研究組右側顳上回（BA38）及右側枕葉舌回（BA17）ReHo增強，而右側前額葉（BA10、BA12）、右側小腦半球及左側顳下回（BA20）ReHo減弱，見表2和圖1。

表2 兩組患者ReH o改變的顯著腦區

3 討論

NPSLE是SLE的嚴重并發癥，發生率為30%～40%。NPSLE早期表現輕重不一，容易漏診，目前單一診斷手段缺乏特異性，需結合多種方法來確診。功能磁共振是由于神經元活動引起局部耗氧量和腦血流量的變化，導致局部磁場變化，從而引起T2加權像的信號改變，即血氧水平依賴（BOLD）效應。Rs-fMRI能反映自主神經功能活動，大腦在休息時仍需消耗大量能量，即使在沒有明確的外部或內部刺激條件下，大腦仍以特定方式維持其自身活動，存在特殊的靜息態網絡，不同腦區間存在功能連接。ReHo是一種基于Rs-fMRI的算法，可以檢測給定體素和其周圍相鄰體素在時間序列上的同步性，反映局部自發腦活動的協調性。因此，Rs-fMRI對于NPSLE的早期評估及隨訪有重要的價值[8-9]。

圖1 NPSLE患者ReH o改變圖像（暖色區域為ReH o升高腦區，主要包括右側顳上回和右側枕葉舌回；冷色區域為ReH o降低腦區，主要包括右側前額葉、右側小腦半球、左側顳下回）

本研究發現NPSLE患者認知障礙發生率為83.3%（15/18），頭痛發生率為66.7%（12/18），腦血管病變發生率為11.1%（2/18），脊髓炎發生率為11.1%（2/18）。中樞神經系統受累是SLE患者死亡的主要原因之一，早期神經精神癥狀由于缺乏特異性常易被忽視，從而延誤治療，研究組病程較對照組長，差異有統計學意義，因此長病程的SLE患者出現神經精神癥狀需警惕NPSLE可能。兩組患者補體3、補體4比較差異均無統計學意義，可能與兩組患者同處于疾病活動有關。研究組患者抗NR2抗體陽性率較對照組明顯升高，與Yang等[10]研究結果一致。Tay等[11]Meta分析顯示抗NR2抗體在診斷NPSLE中具有一定的意義，抗NR2抗體的過度表達在NPSLE的發病中起一定作用，通過交叉反應和炎癥反應，誘發非炎性的神經元損傷，進而導致患者出現各種神經和（或）精神癥狀。損傷的部位不同，造成的表現和癥狀也不同[12]。兩組患者抗β2-GP1抗體陽性率及Mo－CA評分比較差異均無統計學意義，可能與非NPSLE患者存在輕度認知功能障礙和記憶功能障礙有關[8]，Mo－CA評分不能精確區分NPSLE患者及SLE患者有關；也可能與樣本量較小有關。

靜息狀態下，人腦存在默認功能網絡，即扣帶回后部皮層、楔前葉、前額葉內側皮層存在激活，這些部位腦血流、耗氧量、BOLD信號高于其他部位，在激活狀態下，這些部位信號減弱。既往研究發現，SLE患者顳葉內側面、海馬、杏仁核萎縮，功能下降[13]，后扣帶回過度灌注和白質減少[14]。Barraclough等[15]發現在執行工作記憶任務時，SLE患者額、頂葉代償性激活增加，提示它們可能需要調用額外的皮層通路來代償其正常皮層通路的功能受損。本研究中，研究組左側顳下回（BA20）為腹側顳葉，其ReHo較對照組減弱，與以往研究結果中“顳葉內側面功能下降”一致。而研究組右側前額葉，包括額極部（BA10）和眶額部（BA12）的ReHo較對照組減弱。前額葉是影響認知的重要腦區，前額葉皮層可能負責工作記憶信息的操作與維持，在認知控制中負責控制的實施，而扣帶回前部可能負責應對新異刺激、克服定勢反應等加工沖突的解決，對認知控制的實施過程進行監控。結合本研究結果分析，既往研究中SLE患者“后扣帶回過度灌注和白質減少”可能正是對前額葉功能下降的代償。研究組右側顳上回（BA38）ReHo增強可能是對前額葉和杏仁核功能下降的代償，因為顳葉前極的聯合皮層（顳極區）和杏仁核及前額葉眶回皮層的網絡相關，控制個體的社會行為、情緒和決策，當前額葉、顳葉內側面及杏仁核功能下降時，顳上回代償性激活。本研究中，NPSLE組右側枕葉舌回ReHo較對照組增強，提示枕葉可能有代償性激活，與Cannerfelt等[16]的研究結果一致。另外，本研究發現同一患者病灶側區域ReHo低于正常對側區域，病情好轉后病灶側區域ReHo增強，Rs-fMRI為評估NPSLE疾病好轉提供可能。

綜上所述，長病程的SLE發生NPSLE的風險升高，高SLEDAI評分與NPSLE發生率相關，抗NR2抗體參與NPSLE發病，前額葉、顳上回、顳下回及枕葉舌回腦功能異常與NPSLE發病機制有關，Rs-fMRI的ReHo在NPSLE早期診斷及病情變化觀察中有一定的價值。