血清涎液化糖鏈抗原評估結締組織病相關肺間質病變病情的臨床價值

劉鳴 朱蕓 王明超 任通 桑雨婷

彌漫性結締組織病（connective tissue diseases，CTD）是由自身免疫異常所致機體損傷的一類疾病的總稱。肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）是 CTD 常見的合并癥，也是CTD患者預后不良的重要因素之一[1]，可引起肺功能衰竭而導致死亡。ILD早期啟動免疫抑制劑治療能夠阻止從肺泡炎進展為終末期不可逆性纖維化改變，預后明顯改善，因此提前預測ILD或早期診斷預后不良的ILD至關重要。胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）作為結締組織病相關肺間質病變（CTD-ILD）的診斷手段[2]，能早期發現無癥狀或亞臨床癥狀的輕微ILD并全面了解病變的性質和范圍，此外在一定程度上還能反映肺病理結果[3]。但因其臨床限制，因此需要一些簡單易行且有效的手段來預測及更早診斷CTD-ILD。涎液化糖鏈抗原（KL-6）是Kohno等[4]于1985年發現并命名的高相對分子質量的糖蛋白，主要表達在肺泡Ⅱ型上皮細胞，在正常肺組織和終末細支氣管上皮細胞只有極少量表達。ILD患者血清KL-6水平較健康人和其他呼吸系統疾病患者均升高，作為ILD的血清學指標顯示出積極的臨床意義[5]。本研究對CTDILD的血清學指標及影像學資料進行分析，探討KL-6對CTD-ILD病情嚴重程度的臨床價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年10月至2017年12月在濰坊市人民醫院住院的CTD-ILD患者36例作為CTD-ILD組，其中男14例，女22例；類風濕關節炎10例，皮肌炎8例，干燥綜合征3例，血管炎4例，成人Still病1例，類風濕關節炎合并干燥綜合征5例，系統性紅斑狼瘡4例，硬皮病1例。所有患者均符合國際公認的CTD-ILD的診斷標準。選取同期體檢無明顯異常發現者6例作為對照組。

1.2 血清學指標檢測 采集患者及對照組外周靜脈血5ml，1 500rpm離心10min后取血清，采用酶促化學發光免疫測定兩步夾心法檢測血清KL-6水平，速率法檢測乳酸脫氫酶（LDH），ELISA法檢測C反應蛋白（CRP）和D-二聚體（DD），魏氏法檢測ESR，免疫化學法檢測補體3、補體4。

1.3 CTD-ILD影像學分型 根據2013年美國胸科學會-歐洲呼吸學會（ATS-ERS）對特發性間質性肺炎重新修訂的分類標準[6]，將CTD-ILD患者的HRCT表現分為尋常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonis，UIP）、非特異性間質性肺炎（fibrotic non-specific interstitial pneumonia，NSIP）及未定型3種類型。

1.3.1 UIP型 （1）病變主要位于胸膜下及肺基底部；（2）網狀影；（3）蜂窩影，伴或不伴牽引性支氣管擴張；（4）無不符合UIP型的任何一項。出現下列任何一項時即為不符合 UIP型：（1）病變主要分布于上、中肺；（2）病變主要沿血管支氣管束分布；（3）廣泛的磨玻璃影（范圍超過網狀影）；（4）豐富的微結節影（兩側，以上葉分布為主）；（5）散在的囊狀影（多發、雙側、遠離蜂窩肺區域）；（6）彌漫性馬賽克征/空氣潴留（雙側、3個肺葉或更多肺葉受累）；（7）支氣管肺段/肺葉實變。

1.3.2 NSIP型 NSIP患者HRCT表現為兩肺磨玻璃影，最常表現為兩側胸膜下對稱性改變，約1/3的患者唯一表現是兩肺磨玻璃影。75%的患者可見不規則網狀影伴牽引性支氣管擴張或細支氣管擴張，而胸膜下相對正常的表現有助于與UIP型鑒別。蜂窩影罕見。

1.3.3 未定型 缺乏ATS-ERS各型分型的特征表現或多種病變混和存在者。

1.4 CTD-ILD影像學分級 按日本公共福利部門彌漫性肺部疾病項目組的標準將CTD-ILD患者的HRCT表現分為3級[7]，Ⅰ級：病變僅分布在下肺外帶，Ⅱ級：病變范圍從下肺外帶擴展至中帶，Ⅲ級：病變范圍從下肺外帶擴展至內帶。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。將不符合正態分布的計量資料進行log轉換后符合正態分布，以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。相關分析采用Pearson相關。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清KL-6水平比較 CTD-ILD組血清KL-6水平為（2.79±0.53）U/ml，高于對照組的（2.29±0.02）U/ml，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.2 不同影像學分型患者血清KL-6水平比較 根據ATS-ERS分類標準，CTD-ILD患者中UIP型11例，NSIP型8例，未定型17例。不同影像學分型患者血清KL-6水平比較差異有統計學意義（P＜0.01）。UIP型患者血清KL-6水平均高于NSIP型和未定型患者，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；而NSIP型和未定型患者比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同影像學分型患者血清KL-6水平比較

2.3 不同影像學分級患者血清KL-6水平比較 按日本公共福利部門彌漫性肺部疾病項目組的標準將CTD-ILD患者分為3級，Ⅰ級17例，Ⅱ級4例，Ⅲ級15例。不同影像學分級患者血清KL-6水平比較差異有統計學意義（P＜0.01）。Ⅲ級患者血清KL-6水平均高于Ⅰ級和Ⅱ級患者，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；而Ⅰ級和Ⅱ級患者比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同影像學分級患者血清KL-6水平比較

2.4 不同性別CTD-ILD患者血清KL-6水平比較 男性 CTD-ILD 患者血清 KL-6水平為（2.86±0.52）U/ml，女性為（2.75±0.54）U/ml，不同性別 CTD-ILD 患者血清KL-6水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.6 CTD中各類疾病相關ILD患者和對照組血清KL-6水平比較 CTD中各類疾病相關ILD患者和對照組血清KL-6水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 CTD中各類疾病相關ILD患者和對照組血清KL-6水平比較

2.5 血清 KL-6 水平與 CRP、LDH、ESR、DD、補體 3、補體4的相關性 Pearson相關分析顯示血清KL-6水平與LDH和補體4均呈正相關（r=0.373和0.513，均P＜0.05），與 CRP、ESR、DD、補體 3 均無相關性（r=0.080、0.013、-0.103 和 0.008，均P＞0.05）。

3 討論

CTD這類疾病幾乎可累及機體的每一個器官，而肺臟是最常受累的器官。ILD不僅是CTD中多種疾病的常見并發癥，也是影響預后的危險因素[8]。盡管2013年ATS-ERS再次對特發性間質性肺炎的分類進行了重新修訂，提高了特發性肺間質纖維化的診斷水平，但CTD-ILD的臨床表現較隱匿，影像分型及病理類型復雜多變，使其診斷仍然困難。有報道稱ILD患者血清KL-6水平較無ILD患者高[9]。盧昕等[10]研究了CTD中各類疾病與血清KL-6水平的關系，結果顯示合并ILD的多肌炎/皮肌炎（PM/DM）患者血清 KL-6水平明顯升高，而未合并ILD的PM/DM患者與肺部感染者無明顯差異，提示血清KL-6水平可以幫助鑒別PM/DM患者肺部病變是ILD還是肺部感染所致。也有研究表明血清KL-6水平的升高與系統性硬化引起的ILD的嚴重程度相關，且對治療有反應。血清KL-6水平不僅對系統性紅斑狼瘡伴發的ILD與肺部感染的鑒別很有幫助[5]，也在類風濕關節炎、干燥綜合征等伴發的ILD中表達升高[11]。本研究將CTD中各類疾病集中統一分析，盡管因疾病類型過多致使每種類型的數據并不豐富，但對CTD-ILD與KL-6的關系有了一個全局的認識。研究表明CTD-ILD患者血清KL-6水平明顯高于對照組，影像學分型中UIP型患者血清KL-6水平均高于NSIP型和未定型患者，影像學分級中Ⅲ級患者血清KL-6水平明顯高于Ⅰ、Ⅱ級患者，說明檢測血清KL-6水平對CTD-ILD患者病情診斷及嚴重程度有借鑒意義。血清KL-6水平與LDH和補體4均呈正相關，可見血清KL-6水平與CTD的疾病活動指標有一定程度的相關性。肺功能為ILD的另一個重要診斷手段。對于同一位ILD患者而言，治療前后肺功能變化反映了療效及生存期（即治療后肺功能改善越明顯，生存期越長），所以臨床常借此來判斷患者的預后及評估治療反應。由于樣本量少，且多數患者未行肺功能檢測，在今后研究中，將增加肺功能參數與KL-6關系的對比分析。

總之，血清KL-6水平對反映CTD-ILD病情的嚴重程度有很大意義，UIP型患者血清KL-6水平均高于NSIP型和未定型患者，血清KL-6水平與LDH和補體4均呈正相關，檢測血清KL-6水平對評價CTD-ILD的病情及指導治療有實用價值。