宮腔鏡子宮內膜息肉電切術后IVF/ICSI助孕胚胎移植時機的多元回歸分析

李懋，馬媛，梁新新，肖西峰

(空軍軍醫大學第二附屬醫院生殖醫學中心，西安 710038)

子宮內膜息肉為臨床常見宮腔占位性病變，多為良性，為子宮局部內膜過度生長形成[1]。病理檢查中提示子宮內膜息肉由子宮內膜腺體、間質和血管組成。不孕婦女中，子宮內膜息肉的發生率較高[2-3]，比例從1.4%～26.0%不等[4]。子宮內膜息肉與不孕相關，在ART助孕治療過程中通過多種方式影響妊娠成功率[5-6]。宮腔鏡診療是目前診斷和治療子宮內膜息肉的標準方案[6]。多項研究均推薦不孕癥婦女行助孕治療前，如發現子宮內膜息肉，先行經宮腔鏡子宮內膜息肉電切術(TCRP)后再行助孕治療，可以提高妊娠率[2-3， 7]，并且更加經濟[8-9]。ART助孕過程中，胚胎植入成功的關鍵是優質胚胎和良好的子宮內膜容受性。研究表明，對子宮內膜局部機械損傷所誘導的炎癥反應可以增加子宮內膜容受性，提高妊娠率，但是TCRP術往往為電損傷，其對子宮內膜容受性是否有影響以及術后行胚胎移植的最佳時間目前研究較少[10-11]。故本研究對TCRP術后行ART助孕的患者進行研究，期待尋找電切術后最佳的胚胎移植時間，為臨床實踐提供參考。

材料與方法

一、研究對象

回顧性分析我院婦產科生殖醫學中心2016年2月至2017年5月診斷為子宮內膜息肉并行TCRP術治療的患者的臨床資料。診斷標準及手術指征均參照2012年美國婦科腔鏡學會(AAGL)的《子宮內膜息肉診斷及治療實踐指南》[1]。(1)納入標準：術后病理檢查為良性；不育原因為女方因素(輸卵管因素、排卵功能障礙、子宮內膜異位癥等)、男方因素及不明原因不孕患者；通過IVF/ICSI輔助助孕治療；促排卵方案為長方案/拮抗劑方案；移植胚胎數為2枚。(2)排除標準：年齡≥35歲；復發性流產患者；宮腔有異常(宮腔粘連等)或子宮畸形的患者；染色體異常行胚胎植入前遺傳學篩查/診斷(PGD/PGS)助孕患者；取消周期或無可用胚胎等原因未能進行胚胎移植的患者；子宮內膜息肉復發患者；失訪或數據缺失的患者。

本研究中無供卵患者，共收集患者650例，按納入標準和排除標準篩選后，最終符合入組條件的患者共311例(總計374個周期)納入統計。

二、研究方法

1.分組：將入組患者根據是否獲得臨床妊娠分為兩組，未獲得臨床妊娠的患者為未妊娠組(135個周期)，獲得臨床妊娠的患者為妊娠組(239個周期)。

2.治療方案：所有患者月經干凈3～7 d行TCRP術，術后次月進行宮腔鏡檢查復查宮腔，如宮腔恢復正常則進入促排卵周期行IVF/ICSI助孕治療。宮腔恢復正常標準：宮腔形態正常，雙側輸卵管開口可見，子宮內膜厚度中等，內膜平整無修復瘢痕及創面，無息肉復發，無宮腔粘連。IVF/ICSI助孕治療的促排卵方案按本中心標準長方案、拮抗劑方案進行[12]，最終形成胚胎后選擇新鮮或解凍復蘇的胚胎/囊胚2個進行新鮮周期或冷凍周期移植。無論新鮮或凍融胚胎移植周期，患者接受陰道超聲檢查內膜情況，如提示息肉復發或者宮腔異常者放棄本周期移植[13]。進行胚胎移植的患者，在移植后15 d檢測血HCG；若陽性，則移植后4周行超聲檢查，見胎心搏動者記為臨床妊娠。

3.觀察指標：記錄患者的年齡、體重指數(BMI)、不育類型、不育年限、不育因素、孕產史、促排卵方案、助孕方式、子宮內膜息肉的位置和數量，TCRP術后宮腔恢復時間，術后宮腔恢復正常至胚胎移植的間隔時間，新鮮周期移植/冷凍周期移植的比例，移植的胚胎類型，移植時子宮內膜的厚度，內膜形態及妊娠結局等。

判斷標準及計算方法：以下指標概念參考2009年監測輔助生殖技術國際委員會和世界衛生組織修訂的輔助生殖技術術語詞匯表[14]。主要指標：臨床妊娠：通過超聲診斷圖像觀察到1個或多個妊娠囊；臨床妊娠包括異位妊娠，多個孕囊只記錄為一次妊娠。臨床妊娠率=(臨床妊娠例數/移植周期數)×100%。次要指標：生化妊娠率=(生化妊娠例數/移植周期數)×100%，異位妊娠率=(異位妊娠例數/臨床妊娠例數)×100%；早期流產率=(早期流產例數/臨床妊娠例數)×100%；持續妊娠率=(孕12周胎兒存活/臨床妊娠例數)×100%。

三、統計學分析

結 果

一、兩組一般資料比較

共納入患者311例，總計374個周期。妊娠組與未妊娠組組間比較，年齡、BMI、不育年限、不育類型、不育因素、孕產次、息肉類型及息肉位置均無顯著性差異(P均>0.05)，妊娠組的術后宮腔恢復時間顯著短于未妊娠組(P<0.05)(表1)。

二、兩組助孕過程比較及移植間隔時間的人數分布

與未妊娠組比較，妊娠組胚胎移植時內膜厚度顯著增加(P<0.05)；而宮腔恢復后至胚胎移植的時間間隔、助孕方式、促排卵方案、內膜形態、胚胎類型和移植周期類型兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。術后宮腔恢復正常至胚胎移植的間隔時間最短時間為24 d，最長時間為639 d，不同時間進行胚胎移植的周期數及臨床妊娠分布比例見圖1。

注：與未妊娠組比較，*P<0.05

表2 兩組助孕各項指標比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與未妊娠組相比較，*P<0.05

圖1 兩組術后宮腔恢復正常至胚胎移植間隔時間的周期數及臨床妊娠分布比例

三、術后宮腔恢復正常至胚胎移植的間隔時間對患者妊娠結局的影響分析

374個周期中，總臨床妊娠率63.90%，生化妊娠率4.28%。妊娠組異位妊娠率2.09%，早期流產率6.28%，持續妊娠率91.63%。對組間比較有差異及有臨床意義的混雜因素進行調整[15-16]，調整變量為：年齡、BMI、術后宮腔恢復時間、促排卵方案、內膜厚度、移植周期、胚胎類型。建立多元回歸方程行多因素分析，發現隨著時間間隔的延長，臨床妊娠、生化妊娠、異位妊娠、早期流產、持續妊娠的變化均無統計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 術后宮腔恢復正常至胚胎移植的間隔時間對患者妊娠結局的影響分析

四、術后宮腔恢復正常至胚胎移植的間隔時間對患者妊娠結局的影響分層分析

根據不同的移植周期類型，分別對行新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植的患者進行分層分析。

1.對新鮮周期移植患者的影響：新鮮周期移植共131個周期，臨床妊娠率69.47%，生化妊娠率3.05%，妊娠組的新鮮胚胎移植患者異位妊娠率為2.20%，流產率為7.69%，持續妊娠率為90.11%。建立多元回歸方程，調整BMI、促排卵方案、內膜厚度、胚胎類型、年齡行多因素分析，結果提示隨時間間隔的延長，臨床妊娠、生化妊娠、早期流產、持續妊娠的變化均無統計學差異(P>0.05)。異位妊娠由于樣本量過少，未能得出結果(表4)。

2.對冷凍周期移植患者的影響：冷凍周期移植共243個周期，臨床妊娠率60.91%，生化妊娠率4.94%，妊娠組的冷凍胚胎移植患者異位妊娠率為2.03%，流產率為5.41%，持續妊娠率為92.57%。建立多元回歸方程，調整BMI、促排卵方案、內膜厚度、胚胎類型、年齡行多因素分析，提示隨時間間隔延長，臨床妊娠、生化妊娠、異位妊娠、早期流產、持續妊娠的變化均無統計學差異(P>0.05)(表5)。

表4 術后宮腔恢復正常至胚胎移植的間隔時間對新鮮胚胎移植周期妊娠結局的影響

表5 術后宮腔恢復正常至胚胎移植的間隔時間對冷凍胚胎移植周期妊娠結局的影響

討 論

子宮內膜息肉為常見良性病變，在ART助孕治療過程中，其通過多種途徑影響妊娠成功率[5-6]：首先，阻礙精子在宮腔里的游動，其次，占位性病變影響胚胎的植入，另外，子宮內膜息肉存在孕激素不敏感，息肉部位胚胎種植困難，并且，息肉局部會產生免疫微環境紊亂，影響胚胎的著床種植[17]。多項研究均發現TCRP術后可以提高妊娠率，其中包括自然妊娠、人工受精及IVF助孕的患者[3]。

盡管目前對于ART助孕前切除子宮息肉有助于提高妊娠成功率已達成共識，但關于TCRP術后最佳胚胎移植間隔時間尚無定論。Madani等[18]于2009年報道了在促排卵過程中發現子宮內膜息肉行TCRP術治療并在當月進行了胚胎移植的8例少見病例，手術與胚胎移植的時間間隔為2～16 d，其中4名獲得了臨床妊娠。該研究認為如能證實TCRP術的安全性，對于促排過程中發現的子宮內膜息肉，可進行手術的同時進行胚胎移植，可以降低周期取消率。但尚缺乏大樣本的調查研究論證，臨床尚不能普遍實施。臨床醫療過程中多為TCRP術次月之后，再考慮ART助孕或胚胎移植。Eryilmaz等[4]于2012年以TCRP術后6個月為界，將患者分為兩組，統計兩組患者的妊娠結局，總共納入60例患者，電切術后至IVF周期開始的時間<6個月29人，>6個月為31人。受精率、胚胎種植率和臨床妊娠率在兩組間比較沒有差異。因此認為只要宮腔恢復正常了，TCRP術對子宮內膜容受性沒有影響，可積極進行胚胎移植術助孕。但該研究納入人數較少，對時間的分組不夠細化。Pereira等[19]于2016年進一步對TCRP術后行新鮮胚胎移植的487名患者的間隔時間與妊娠率進行了比較，將患者分為3組，分別為術后1月、術后2～3月、術后>3月行胚胎移植。3組臨床妊娠率分別為48.5%、 48.3%和48.6%，自然流產率4.56%、4.65%和4.05%，經統計學分析差異無統計學意義。結論認為TCRP術后的等待沒有必要，可以在術后盡早行胚胎移植術。但該研究納入的患者沒有包含術后間隔時間長于5個月的病例，并且該研究沒有包含凍融胚胎移植的患者。

本研究中，TCRP術后至胚胎移植的時間間隔最短為24 d，最長為639 d，隨訪時間長達2年。在總人群和分層分析中均未發現間隔時間對活產率產生影響，本研究結果與既往文獻[4，19]結論相同，即TCRP術后如宮腔恢復正常了，則可盡快進行ART助孕或胚胎移植，無需等待。本研究雖然樣本量與Pereira等[19]的研究接近，但本課題隨訪時間長，間隔時間跨度大，同時包含了新鮮胚胎移植周期和凍融胚胎移植周期，彌補了既往研究的不足。

但本研究也具有一定局限性，成功的胚胎著床需要良好的子宮內膜容受性和優質的胚胎，本研究未能獲得完整的胚胎質量評分的數據。胚胎質量與年齡相關，這也在臨床成為共識。故本研究通過納入、排除標準將高齡(即分娩年齡≥35歲)患者排除，僅納入了年齡≤34歲的患者進行研究，以降低因胚胎質量問題導致研究的偏性。另外，本研究中新鮮周期患者臨床妊娠率為69.5%，遠高于Pereira等[19]的研究，這也與不同年齡的研究人群有關系。

綜上，現有文獻及共識均認為，經宮腔鏡TCRP術可有效提高子宮內膜息肉的不孕婦女的妊娠成功率，本研究發現，對于行IVF/ICSI助孕的年輕患者，TCRP術后如宮腔恢復正常，其至胚胎移植的不同間隔時間可獲得相近的妊娠率，因此臨床上可在TCRP術后積極進行ART助孕的胚胎移植。