隱腦鎮痛湯輔助兩性霉素B鞘內注射治療新型隱球菌性腦膜炎的臨床研究

孔祥芳，肖 娟，張麗敏

(河北省定州市人民醫院，河北 定州 073000)

新型隱球菌性腦膜炎是臨床常見中樞神經系統真菌感染性疾病，其起病隱匿、頑固難治，常表現出明顯顱內壓升高，若不采取及時有效治療，易進展為腦積水，甚至出現腦疝，威脅患者生命安全[1]。目前，現代醫學常應用氟胞嘧啶、兩性霉素B等抗真菌藥物治療新型隱球菌性腦膜炎，能在一定程度上控制患者病情，但其毒副作用較多且重，致殘率和病死率仍較高[2]。研究發現，中醫藥治療本病具有獨特理論和應用基礎，注重整體調節和辨證施治，能明顯緩解臨床癥狀，減輕炎癥反應[3]。本研究觀察了隱腦鎮痛湯輔助兩性霉素B鞘內注射治療新型隱球菌性腦膜炎的臨床療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年11月—2016年10月我院診治的92例新型隱球菌性腦膜炎患者，均符合《神經病學》中關于新型隱球菌性腦膜炎診斷標準[4]：慢性或亞急性起病，表現為頭痛，并伴有惡心、低熱、嘔吐和腦膜刺激征；影像學檢查提示腦實質內存在局限性炎癥病灶和腦膜增強反應；腦脊液常規生化檢查顯示明顯“三高一低”(壓力、蛋白和細胞數高，糖低)，腰椎穿刺檢查表明顱內壓增高；病原學檢查腦脊液直接涂片墨汁染色檢出隱球菌(+)或腦脊液培養出現隱球菌生長。所有患者年齡≤70歲，均自愿簽署知情同意書。排除長期服用皮質激素和廣譜抗生素者；合并嚴重心、腎、肝、肺功能不全；伴有顱內腫瘤、化膿性腦膜炎等其他腦部器質性病變者；合并糖尿病、肝硬化、老年病或惡性腫瘤者；長期靜脈置管或長期透析者；顯著免疫功能低下或獲得性免疫缺陷綜合征者。隨機將92例新型隱球菌性腦膜炎患者分為2組：對照組46例，男27例，女19例；年齡15～69(41.38±5.09)歲；病程1～7(2.61±0.44)月。研究組46例，男24例，女22例；年齡16～68(40.75±4.98)歲；病程1～8(2.73±0.48)月。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予兩性霉素B(國藥準字H13020285，華北制藥股份有限公司)鞘內注射治療，起始量0.1 mg，先用注射用水稀釋溶解，然后加入到5 mL滅菌生理鹽水中，同時加入5 mg地塞米松(國藥準字H31020526，上海通用藥業股份有限公司)，行鞘內注射，注射時間>30 min，每天增加0.1 mg，直到用量為1.0 mg或患者出現難以耐受的不良反應，每周注射2次。研究組在對照組治療基礎上加用隱腦鎮痛湯治療，處方：車前草30 g、焦三仙15 g、羌活10 g、天麻10 g、川芎10 g、獨活10 g、半夏10 g、蔓荊子10 g、炒白術9 g、生姜3 g，每天1劑，常規水煎，煎藥3次，共過濾得250 mL煎液，分早晚2次口服。2組均持續治療3個月。

1.3觀察指標 ①參照相關文獻[5]，評估2組治療后臨床療效。治愈：臨床癥狀和體征消失，連續3次腦脊液涂片培養顯示隱球菌為陰性；好轉：臨床癥狀和體征明顯改善，但腦脊液涂片培養顯示隱球菌有陰性和陽性；無效：臨床癥狀和體征無明顯改善，腦脊液涂片培養顯示隱球菌持續陽性，甚至計數升高，患者出現腦疝，甚至死亡。總有效為治愈+好轉之和。②2組治療前后均行腰椎穿刺術，抽取側臥位腰池腦脊液，進行腦脊液常規生化檢查，包括壓力、白細胞計數和隱球菌計數。③將抽取的新鮮腦脊液放入無菌管中，以4 000 r/min速度離心10 min，收集上清液樣本，置于-70 ℃冰箱中待測，應用雙抗體夾心ELISA法檢測干擾素(IFN)-γ、白細胞介素(IL)-10和IL-12水平。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療后，研究組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組腦脊液常規生化檢查比較 治療前，2組腦脊液壓力、白細胞計數和隱球菌計數比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組壓力、白細胞計數和隱球菌計數均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后腦脊液常規生化檢查比較

注：1 mmH2O=0.0098 kPa。

2.32組腦脊液炎癥因子水平比較 治療前，2組腦脊液IFN-γ、IL-10和IL-12水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組IFN-γ水平均較治療前顯著升高(P均<0.05)，IL-10和IL-12水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組IFN-γ水平顯著高于對照組(P<0.05)，IL-10和IL-12水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

3 討 論

新型隱球菌的致病性主要是因其有強大的毒力因子促使菌體逃脫機體免疫系統，從而在患者體內存活和繁殖，最終引起新型隱球菌性腦膜炎出現。新型隱球菌性腦膜炎能導致產生多種功效的細胞因子，進而構成一個病理性和生理性的細胞因子網絡，介導形成致病和防御機制，參與損害繼發性器官[6]。IFN-γ、IL-10和IL-12細胞炎癥因子均在新型隱球菌性腦膜炎的炎癥反應和免疫應答具有重要作用。研究發現，新型隱球菌計數和IFN-γ水平呈負相關，IFN-γ能抑制組織細胞炎癥反應和誘導產生巨噬、單核細胞趨化因子，從而介導抗隱球菌作用，有助于控制感染[7]。新型隱球菌中毒力因子含有的莢膜多糖成分能活化B淋巴細胞，刺激單核細胞產生抗炎因子IL-10，提高機體IL-10水平，同時還能減少分泌某些抑炎性細胞因子，說明IL-10和隱球菌逃脫機體免疫系統密切相關[8]。IL-12是一種多效性細胞因子，能調節Th細胞、細胞毒性淋巴細胞的獲得性免疫應答以及巨噬細胞、NK細胞的天然免疫，參與介導中樞神經系統和神經元損傷，加劇中樞神經系統壞死和病情惡化程度[9]。兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，殺真菌譜廣、耐藥性出現緩慢、療效肯定，目前常用于臨床治療各種深部真菌感染，也是治療新型隱球菌性腦膜炎的首選藥物，對隱球菌具有強大滅菌作用[10]。兩性霉素B是濃度依賴性藥物，可通過鞘內注射方式快速達到有效抗真菌藥物濃度，但存在肝腎功能損害、低鉀和即刻畏寒發熱反應等毒副反應，很大程度上限制其臨床廣泛應用[11]。

表3 2組治療前后腦脊液細胞炎癥因子水平比較

根據新型隱球菌性腦膜炎臨床癥狀可將其歸屬于祖國醫學中“頭痛”“嘔吐”等范疇。其病因可分內傷和外感，多因坐臥當風、起居不慎易感風、寒、濕、熱等外邪，導致經絡受邪毒侵襲而上犯巔頂，阻遏清陽之氣，氣血運行不暢，腦絡受阻，清竅蒙蔽，久則氣血凝而生瘀，瘀則化熱，熱盛損傷津液，痰濕內生，經絡失于濡養，引發頭痛[12]。本病主要病機與肝、脾、腎三臟有關，在外感邪毒基礎上痰瘀互結、內蘊濕熱，腦絡受擾，經絡失養所致。本研究所用隱腦鎮痛湯方中車前草清熱利尿、涼血祛痰解毒，焦三仙健運脾胃、消食導滯，羌活解表散寒、祛風勝濕、止痛，天麻息風、定驚，川芎活血行氣開郁、祛風止痛，獨活祛風除濕、痛痹止痛，半夏降逆止嘔、燥濕化痰、消痞散結，蔓荊子疏散風熱、清利頭目，炒白術健脾益氣、燥濕利水，生姜溫中止嘔、解表散寒、溫肺止咳。諸藥合用，共奏降逆止痛、溫中止嘔、化瘀祛痰之功效[13]。現代藥理研究表明，車前草中有機溶劑提取物對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和青霉等致病菌均具有良好抑制作用，還能發揮明顯抗炎、抗氧化、修復受損細胞和保肝功效[14]；川芎具有抗自由基、改善腦部血液循環、抗腫瘤、抗組織纖維化和鈣拮抗等作用[15]；半夏中含有總生物堿能增強機體抗氧化能力，并抑制中樞神經系統細胞凋亡，生半夏和制半夏煎劑進能起到明顯止嘔、鎮咳祛痰作用[16]；蔓荊子中成分有黃酮和萜類、1,8-桉葉油素、揮發油等活性化學成分，能具有鎮痛、解熱、抗炎和抗過敏等多重作用[17]。

本研究結果顯示，治療后研究組治療總有效率顯著高于對照組；腦脊液壓力、白細胞計數和隱球菌計數均顯著低于對照組；IFN-γ水平顯著高于對照組，IL-10和IL-12水平均顯著低于對照組。提示隱腦鎮痛湯輔助兩性霉素B鞘內注射治療新型隱球菌性腦膜炎可明顯提高治療總效率，降低腦脊液壓力、白細胞計數和隱球菌計數，減輕炎癥反應。