利拉魯肽對肥胖2型糖尿病患者的療效及心外膜脂肪組織厚度的影響

林華容　余錫河　張群　蔡毅峰

【摘要】 目的：探討利拉魯肽對肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的療效以及對心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）厚度的影響。方法：選取本院2016年6月-2017年6月收治的T2DM患者92例，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各46例。對照組給予鹽酸二甲雙胍治療，觀察組在對照組基礎上給予利拉魯肽皮下注射治療，均治療12周。比較兩組治療前后的體重指數（BMI）、腰圍指標、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯和EAT水平，記錄治療過程中的不良反應。結果：治療后，兩組BMI、腰圍指標、FPG、2 h PBG、HbA1c和甘油三酯水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組EAT厚度低于對照組（P<0.05）；兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：利拉魯肽治療T2DM可有效改善糖尿病的常規監測指標，且對EAT厚度有一定的改善作用，值得推廣應用。

【關鍵詞】 利拉魯肽； 肥胖2型糖尿病； 心外膜脂肪組織

Effect of Liraglutide on Outcome of Obese Type 2 Diabetes Mellitus and Thickness of Epicardial Adipose Tissue/LIN Huarong，YU Xihe，ZHANG Qun，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（27）：0-037

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Liraglutide on the efficacy of obese patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM） and the thickness of epicardial adipose tissue（EAT）.Method：A total of 92 patients with T2DM from June 2016 to June 2017 in our hospital were selected.According to the random number table method，they were divided into observation group and control group，46 cases in each group.The control group was treated with Metformin Hydrochloride，and observation group was treated with Liraglutide subcutaneous injection on the basis of control group，all patients treated for 12 weeks.The body mass index（BMI），waist circumference，fasting blood glucose（FPG），postprandial blood glucose （2 h PBG），glycosylated hemoglobin（HbA1c），triglyceride and EAT before and after treatment between two groups were compared，and the adverse reactions during treatment were recorded.Result：After treatment，BMI，waist circumference，FPG，2 h PBG，HbA1c，triglyceride in two groups were lower than those of before treatment，and the observation group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the thickness of EAT in observation group was lower than that of control group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in two groups were compared，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Liraglutide treatment of T2DM can effectively improve the routine monitoring indicators of diabetes mellitus，and the thickness of EAT has a certain improvement effect，it is worthy of promotion and application.

【Key words】 Liraglutide； Type 2 diabetes mellitus； Epicardial adipose tissue

First-authors address：Chaozhou Central Hospital，Chaozhou 521000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.27.009

近些年我國糖尿病患者逐漸增多，其中以肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）為主，此類疾病對日常生活造成極大的負面的影響，臨床癥狀主要表現為患者體重超重或肥胖[1]。該病癥主要是由于胰島素吸收、分泌等問題而引起的糖類物質代謝障礙[2]，有研究表明，機體血脂和胰島素分泌的變化促使血液加速分泌脂肪酸和甘油三酯，進而影響到機體的內臟脂肪沉淀，包括心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）的變化，因此EAT可作為一種監測指標[3-4]。目前T2DM主要以服用二甲雙胍等降糖藥物、胰島素注射的治療方式為主，多數患者考慮經濟、便捷等原因大多選擇口服藥物方式。有研究表明利拉魯肽能有效控制體重指數（BMI）指標，促進胰島素β細胞再生[5-6]。本次研究主要探討T2DM患者使用利拉魯肽治療，其對血糖等指標和EAT厚度的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2016年6月-2017年

6月收治的T2DM患者92例，其中男49例，女

43例；年齡38.6～56.3歲，平均（46.27±7.02）歲；BMI 28.34～32.03 kg/m2，平均（30.23±1.79）kg/m2。納入標準：符合《中國糖尿病指南》（2010年）診斷標準[7]；BMI>28 kg/m2；患者及家屬明確治療原理及方法，愿意配合治療及隨訪，同時簽署知情同意書。排除標準：兩周內有服用降血糖類藥物史；臟器功能存在異常情況；藥物不耐受。按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各46例。且本次研究在院倫理委員會批準下施行。

1.2 治療方法 兩組患者接診后，均給予糖尿病知識傳播、飲食調整和血糖監測等常規防治措施。對照組給予鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370）0.5 g/次，1次/d，可根據血糖水平加量至1 g/次，1次/d。觀察組使用利拉魯肽注射液[諾和力，諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準字J20160037]皮下注射，劑量為0.6 mg/d，1周后加量至1.2 mg/d。兩組患者均持續用藥治療12周。

1.3 觀察指標 （1）測量并比較兩組患者治療前后BMI、腰圍指標；（2）比較兩組治療前后的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯水平，采用葡萄糖氧化酶法（glucose oxidase，GOD）測定FPG和2 h PBG水平，使用高效液相色譜層分析法（RP-HPLC）測定HbA1c，使用分光光度計測定甘油三酯；（3）取患者左側臥位，使用多普勒超聲儀S5-1探頭，于胸骨旁長軸、大血管短軸、心尖四腔切面測量EAT厚度，記錄患者正常情況的心動周期（>10次）下的EAT，取其平均值；（4）監測患者用藥過程中出現的不良反應。

1.4 統計學處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組男25例，女

21例；年齡40.2～53.7歲，平均（44.81±6.87）歲；BMI 29.07～31.75 kg/m2，平均（31.27±1.46）kg/m2。對照組男24例，女22例；年齡41.7～54.3歲，平均（49.12±5.93）歲；BMI 28.21～32.41 kg/m2，平均（30.87±1.41）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后BMI、腰圍指標比較 治療前，兩組BMI、腰圍指標比較比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組BMI、腰圍指標均低于治療前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后FPG、2 h PBG、HbA1c和甘油三酯水平比較 治療前，兩組FPG、2 h PBG、HbA1c和甘油三酯水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組FPG、2 h PBG、HbA1c和甘油三酯水平均低于治療前（P<0.05），且觀察組FPG、2 h PBG、HbA1c和甘油三酯水平均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后EAT厚度比較 治療前，兩組EAT厚度比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組EAT厚度均低于治療前及對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），但對照組治療前后比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應比較 在治療過程中，兩組均未出現嚴重的不良反應，且兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（字2=0.337 0，P=0.561 6），見表4。

3 討論

隨著經濟水平的改善，人們對生活質量關注度加高，精細化的飲食以及便捷的生活方式使多種疾病正影響著人們的健康，尤其是糖尿病，據統計，100個糖尿病患者中有近9成的患者屬于T2DM[8-9]。臨床發現，大部分超重或肥胖人群機體存在胰島素抵抗或胰島素β細胞分泌降低的情況，影響著機體的血糖水平，進而加大糖尿病患病概率[10]。

二甲雙胍多年來因其較好的臨床效果，作為治療T2DM的臨床主要藥物之一，其機制為通過抑制患者食欲來降低患者BMI值，恢復機體胰島素功能促進分泌，改善患者病癥[11]。目前已有研究表明胰島素β細胞分泌功能衰退是主要發病原因之一[12]，二甲雙胍能改善胰島素抵抗，促進外周組織對葡萄糖的利用，從一定程度上有效控制血糖水平，但糖尿病發病機制復雜，二甲雙胍作用機制不夠全面。利拉魯肽作為治療糖尿病的新型GLP-1類似物，目前已廣泛應用于糖尿病的治療中，且有大量的研究證實其能有效改善胰島素β細胞分泌功能，刺激細胞的增殖，從而緩解糖尿病病癥[13-14]。

研究發現，T2DM患者因胰島素功能衰退致使患者血液分泌較多的游離脂肪酸以及甘油三酯，使EAT脂肪大范圍的沉積[15]，主要沉積區域為心肌表面和心外膜間，無筋膜組織分隔開心肌和心外膜脂肪，心外膜脂肪直接覆蓋且與冠狀動脈的走向相似，與冠狀動脈的血供一致[16-17]，活動分泌的脂肪細胞因子和炎癥因子會對心臟產生較大影響，從而發生心血管類的疾病[18-19]，同時內臟脂肪的增加使患者的血糖、血脂指標更難改善，加速患者病癥的發展。

已有研究證明，GLP-1劑可有效減少T2DM患者的內臟脂肪，因其主要以葡萄糖的形式來刺激機體胰島素的分泌，在治療過程中發生低血糖的概率較低[20-21]。本研究結果顯示，治療后，兩組BMI、腰圍指標、FPG、2 h PBG、HbA1c和甘油三酯水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組EAT厚度低于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。結果提示，兩組患者的指標均得到有效控制，且觀察組的改善力度明顯較好。

治療過程中藥物安全性的監測反應藥物的不良反應對患者帶來的影響。本次研究結果顯示主要不良反應為低血糖、惡心和頭暈等不良反應，已采用針對性的治療措施減緩了不良反應，并未對患者的機體產生損害，結果顯示，在治療過程中，兩組均未出現嚴重的不良反應，且兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。進一步證明利拉魯肽安全性與二甲雙胍相當，在用藥過程中對餐前餐后并無明確限制，治療的便捷力度更好[22-23]。

綜上所述，利拉魯肽在治療T2DM患者時能有效改善常規糖尿病的監測指標，改善患者的糖尿病癥狀，恢復胰島素β細胞功能，且對EAT厚度具有一定的改善作用，其藥物的便捷性利于在臨床治療中推廣應用。

參考文獻

[1]范世宏，毛玉山.利拉魯肽聯合二甲雙胍治療初診肥胖2型糖尿病的臨床效果分析[J].中國現代醫生，2016，54（11）：26-28.

[2]王薇，王露，郭丹，等.利拉魯肽對肥胖2型糖尿病患者MDA、GSH-Px水平的影響[J].中國醫科大學學報，2015，44（1）：84-86.

[3] Scheen A J，Wallemacq C，Jandrain B，et al.Cardiovascular protection of patients with type 2 diabetes：from EMPA-REG OUTCOME to LEADER[J].Rev Med Suisse，2016，12（527）：1370-1375.

[4] Mehta A，Marso S P，Neeland I J.Liraglutide for weight management：a critical review of the evidence[J].Obes Sci Pract，2017，3（1）：3-14.

[5]祁榮興，蘇建兵，高丹，等.2型糖尿病患者心外膜脂肪體積/年齡比值與胰島素抵抗的相關性[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2017，37（4）：461-463.

[6] le Roux CW，Astrup A，Fujioka K，et al.3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes：a randomized，double-blind trial[J].Lancet，2017，389（10077）：1399-1409.

[7] Paneni F，Lüscher T F.Cardiovascular Protection in the Treatment of Type 2 Diabetes：A Review of Clinical Trial Results Across Drug Classes[J].Am J Cardiol，2017，130（6S）：S18-S29.

[8]陳曉正，鐘義春，李珍梅，等.利拉魯肽治療腹型肥胖2型糖尿病患者的臨床觀察[J].中國實用醫藥，2014，9（9）：9-11.

[9]夏景義.利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病12例療效分析[J].吉林醫學，2013，34（4）：679-680.

[10]王淑珍.利拉魯肽聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病患者臨床分析[J].醫學理論與實踐，2016，29（9）：1127-1129.

[11]渠川錚，宋艷艷，姜博，等.2型糖尿病合并冠心病患者心外膜脂肪脂聯素mRNA表達及意義[J].寧夏醫科大學學報，2017，39（1）：27-29，49.

[12] Curry S A.Obesity Epidemic：Pharmaceutical Weight Loss[J].R I Med J （2013），2017，100（2）：18-20.

[13] Ayd?n E，Alt?n C，Sakall?o?lu O，et al.Epicardial Adipose Tissue Thickness and Carotid Intima-Media Thickness in Hemodialysis Patients [J].Acta Cardiol Sin，2017，33（3）：266-272.

[14]高茜倩，陳玉文，劉萍.利拉魯肽治療糖尿病的作用特點及安全性[J].中國藥業，2015，24（3）：1-4.

[15] Munoz A J，Bonhomme K，Lara-Castro C.Liraglutide effect on epicardial fat：Missing the forest for the trees[J].Obesity（Silver Spring），2017，25（6）：979.