歸芍六君子湯加減輔助化療治療大腸癌肝轉移25例臨床研究

史碧霄 曹 云 李 烜

（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京 210029）

近年來，大腸癌的發病年齡日趨年輕化，其致死率在所有腫瘤中排名第3。肝臟是大腸癌血道轉移主要的靶器官，肝轉移灶的發生成為大腸癌肝轉移患者最主要的致死因素[1]。有研究者統計，15%～25%大腸癌患者初診時已合并肝轉移，且80%～90%患者的肝轉移灶無法根治性切除[2]，這可能與肝臟受到門靜脈和肝動脈的雙重供血，血流豐富有關。伊利替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFIRI）化療方案是美國國立綜合癌癥網絡指南治療晚期大腸癌的推薦方案[3]，但往往伴隨一系列不可避免的副反應，臨床使用受限。以歸芍六君子湯為基礎的中藥湯劑是我科治療大腸癌肝轉移的常用方，長期臨床觀察發現可減毒增效，使患者受益頗多?；诖耍狙芯窟x取歸芍六君子湯加減聯合FOLFIRI化療方案治療大腸癌肝轉移，并與單純化療者對照，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年10月至2017年12月在江蘇省中醫院住院的大腸癌肝轉移患者48例，采用隨機抽樣法分為治療組與對照組。治療組25例：男16例，女9例；中位年齡60歲；KPS均分77.6分；結腸癌15例，直腸癌10例。對照組23例：男15例，女8例；中位年齡60歲；KPS均分78.7分；結腸癌14例，直腸癌9例。2組患者一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 大腸癌肝轉移診斷依據《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（V2013）》[4]中有關標準；分期標準依據第7版國際抗癌聯盟結直腸癌TNM分期標準[5]；中醫“脾氣虛證”證候診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]擬定：食少納呆，體倦乏力，神疲懶言，惡心嘔吐，脘悶不適，食后腹脹，大便異常（溏泄或時溏時硬），舌質淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細弱。

1.3 納入標準 經病理組織學和細胞學檢查確診為大腸癌，經手術探查或CT、MRI等輔助檢查確診有肝轉移灶，TNM分期為Ⅳ期；符合中醫脾氣虛證診斷標準；造血系統、凝血功能、心肝腎功能基本正常；年齡在18～80歲，KPS評分60分以上，預計生存期3個月以上；患者知情同意并簽署知情同意書，可隨訪。本研究方案經江蘇省中醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.4 排除標準 存在心、腦、肝、腎及造血系統等嚴重疾病者；未按治療方案用藥、資料不全、無法判斷療效者；對研究藥物過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組 予鹽酸伊立替康（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）180mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250mL中，靜脈滴注1.5h，d1；5-氟尿嘧啶（5-FU，上海旭東海普藥業有限公司）400mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液20mL中靜脈推注，d1、d2，續以5-FU 600mg/m2靜脈泵滴注22h，d1；亞葉酸鈣（揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司）200mg/m2，加入0.9%生理鹽水250mL中，靜脈滴注2h，d1、d2?；煼桨敢?1d為1個周期。

2.2 治療組 化療方案同對照組，同時借鑒全國名中醫劉沈林教授治療大腸癌肝轉移的經驗，以歸芍六君子湯為主方化裁，擬方如下：炒黨參15g，炒黃芪15g，炒白術10g，茯苓15g，當歸10g，白芍10g，陳皮6g，法半夏10g，三棱10g，莪術10g，半枝蓮15g，白花蛇舌草15g，炙甘草3g。噯氣呃逆，脘腹脹滿者，加旋覆花15g、代赭石15g、枳殼10g；嘈雜燒心，口渴便結者，加大生地15g、石斛10g、火麻仁30g；郁郁寡歡，脅肋脹痛者，加合歡皮10g、制香附10g、臺烏藥10g；食后飽脹，胃口不佳者，加炒谷麥芽（各）15g、焦建曲15g、炙雞內金15g。中藥湯劑由江蘇省中醫院中藥房統一煎制，每劑煎為2袋，每袋200mL，早晚各服1袋，以21d為1個周期。

2組均治療2個周期后進行療效評價。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 近期療效 客觀療效評價標準按照WHO實體瘤客觀指標評價標準[7]，分為完全緩解（CR，腫瘤完全消失并至少維持4周）、部分緩解（PR，腫瘤縮小50%以上并至少維持4周）、穩定（SD，病灶縮小不足50%）、進展（PD，腫瘤增大超過25%或出現新病灶）。有效率（RR）為（CR+PR）%，臨床收益率（DCR）為（CR+PR+SD）%。

3.1.2 生存質量判定標準 以KPS評分標準為指標。顯著改善：KPS評分較治療前增加＞20分；改善：KPS評分較治療前增加≥10分；穩定：KPS評分較治療前無增加或增加＜10分；下降：治療后KPS評分減少≥10分。

3.1.3 中醫癥候療效判定標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，觀察患者食少納呆、體倦乏力、神疲懶言、惡心嘔吐、脘悶不適、食后腹脹、大便異常（溏泄或時溏時硬）癥狀，按無、輕、中、重度分別計0、1、2、3分，2組患者均于治療前和治療后進行評分，根據積分減少率評價療效。積分減少率（%）=（治療前積分－治療后積分）/治療前總積分×100%。顯效：中醫癥候積分減少≥70%；有效：中醫癥候積分減少≥30%，＜70%；無效：中醫癥候積分減少＜30%。

3.1.4 化療反應 依據美國國立癌癥研究所（NCI）毒性反應標準觀察和記錄化療不良反應的發生情況[8]。

3.1.5 肝功能指標以及腫瘤標志物指標 治療前后檢測患者谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）、總膽紅素（TBIL）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）指標。

3.2 統計學方法 采用統計學軟件SPSS 22.0對-數據進行分析。計數資料比較用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 2組患者近期療效比較 見表1。

表1 治療組與對照組近期療效比較 例（%）

3.3.2 2組患者生存質量改善情況比較 見表2。

表2 治療組與對照組治療前后生存質量改善情況比較 例（%）

3.3.3 2組患者中醫癥候療效比較 見表3。

表3 治療組與對照組中醫癥候療效比較 例（%）

3.3.4 2組患者化療反應發生情況比較 見表4。

表4 治療組與對照組化療反應發生情況比較 例（%）

3.3.5 2組患者治療前后肝功能指標及腫瘤標志物指標變化情況比較 治療后2組患者肝功能指標及腫瘤標志物指標與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表5。

4 討論

大腸癌肝轉移的病機關鍵是脾胃虛弱、正氣不足，治療首當以益氣健脾、扶正抗癌為主。歸芍六君子湯出自《筆花醫鏡》，組方以扶正補虛為主，具有益氣健脾、補血養血之功效。劉沈林教授結合多年的臨床經驗，在原方的基礎上化裁，臨床治療大腸癌肝轉移效果顯著。方中黨參、黃芪、白術、茯苓、炙甘草益氣健脾；半夏、陳皮理氣和胃、消痞散結；當歸、白芍活血養血；三棱、莪術破血行氣散結；半枝蓮、蛇舌草抗癌解毒?，F代藥理研究證實，黨參、白術能夠改善T淋巴細胞功能，通過促進免疫球蛋白合成起到免疫增強作用[9]；黃芪、茯苓可以提升白細胞數量，增強吞噬細胞功能，改善補體功能，提高溶菌酶活性，在多個層面提高機體非特異性免疫功能[10]；三棱、莪術破血散結，抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細胞的營養供應來源，從而抑制腫瘤增殖，同時三棱、莪術對于調節機體的免疫功能也有不可忽視的作用[11]；半枝蓮提取物可以通過線粒體通路誘導人結腸癌HT-29細胞凋亡[12]；白花蛇舌草對于5-FU耐藥細胞HCT-8/5-FU具有明顯的抑制作用，降低HCT-8/5-FU細胞的活性，有助于改善化療耐藥[13]。

表5 治療組與對照組治療前后肝功能指標及腫瘤標志物指標變化情況

本研究結果表明，治療組在近期療效、肝功能指標及腫瘤標志物指標的比較中較對照組有一定優勢，但差異尚無統計學意義，究其原因，大腸癌肝轉移已是腫瘤的終末階段，患者腫瘤負荷較大，加之本研究周期較短，故在短時間內難以完全控制腫瘤的發展，修復受損的肝功能。在生存質量總改善率和中醫癥候有效率方面治療組較對照組優勢明顯，說明中醫藥對于提高患者生存質量、改善不適癥狀方面作用顯著。在化療反應方面，治療組惡心嘔吐、肝腎功能損害和骨髓抑制發生率較對照組有一定優勢，但差異無統計學意義，這可能與樣本量少、用藥周期短有關，而治療組患者腹瀉發生率較對照組明顯降低，差異有統計學意義?？梢?，在臨床診治中，要著重把握大腸癌肝轉移的病因病機，并結合患者個體差異進行辨證論治。本研究納入的樣本量較小，觀察周期較短，有關加用本方對大腸癌肝轉移患者的近期療效以及化療反應和肝功能、腫瘤標志物指標的改善作用方面還有待進一步研究證實，相關作用機制也有待進行實驗研究。