從“瘀”論治卵巢過度刺激綜合征23例臨床研究

烏 蘭 齊 丹 趙 純

（南京醫科大學附屬婦產醫院暨南京市婦幼保健院，江蘇南京 210014）

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是在實施輔助生殖過程中的主要醫源性并發癥。在臨床超促排卵藥物作用下，大量卵泡快速發育，而卵泡黃素化之后，會分泌大量的多肽，促進血管新生，使血管滲透性顯著升高，從而導致血管內液向第三間隙滲漏，產生胸、腹積水和心包積液。若不及時治療，極易導致心、肝、腎等臟器功能的損害，嚴重者甚至會產生血栓栓塞，危及生命。我國傳統中醫藥論治卵巢過度刺激綜合征，認為發病之初脈絡瘀滯，時日一長則機體內水液積聚。基于此，本研究擬通過中、西藥物對OHSS進行治療，檢測受試者周期妊娠結局、排卵率、周期放棄率、卵泡增大的數量及血清中雌二醇（E2）、血管內皮生長因子（VEGF）、白介素-6（IL-6）水平，探討從“瘀”論治OHSS患者的臨床有效性，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有病例均為2016年6月至2018年6月就診于我院生殖醫學科門診進行體外受精-卵巢刺激（IVF-COS）（標準長方案）治療，且發生輕、中度OHSS的患者，共46例，按照隨機數字表法分為治療組和對照組各23例。治療組平均年齡（28.33±0.41）歲，平均體重指數（BMI）（22.63±2.27）kg/m2，平均不孕年限（1.87±1.01）年；對照組平均年齡（28.21±0.36）歲，平均BMI（23.08±2.07）kg/m2，平均不孕年限（1.80±0.97）年。2組患者在年齡、平均體重指數、不孕年限等方面比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。參與試驗的患者均簽定知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 OHSS分級標準[1]依據Golan分類OHSS的方法，將患者分成輕、中、重、危四度，I～VI六個等級。（1）輕度：Ⅰ級者為卵巢增大，伴有腹脹和不適；Ⅱ級為在Ⅰ級基礎上，尚有惡心、嘔吐、腹瀉，卵巢體積出現不同程度增大且直徑≤5cm，并且血中E2水平不小于1500pg/mL。（2）中度：輕度OHSS癥狀加重為Ⅲ級，超聲檢測有腹水發生，卵巢直徑在5cm到12cm之間。（3）重度：有OHSS胸、腹水及卵巢增大超過12cm的歸為IV級；V級為血細胞比容不小于45%，白細胞計數不少于15×109/L，腎功能損害，無尿或少尿，在IV級的基礎上出現血液濃縮甚至血栓。（4）危重：Ⅵ級為張力性腹水，血細胞比容大于55%，白細胞計數大于25×109/L，肌酐水平大于1.6g/L，且肌酐清除率小于50mL/min，并伴有急性呼吸窘迫綜合征和血栓栓塞。

1.2.2 IVF-COS方案標準 從月經第4天至第5天始，給予克羅米芬（CC）或來曲唑（LE）口服5d，通過超聲監測卵泡生長發育情況，適當調整人絕經尿促性腺激素（HMG）的用量和使用時間，當超聲檢查發現有優勢卵泡直徑發育達到18mm以上時，肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）5000或10000IU，指導夫妻同房，至優勢卵泡排出卵巢之后，連續12d黃體酮健黃治療，排卵后第14天檢查血清中β-HCG水平。

1.3 納入標準 （1）COS治療周期月經第3天性激素水平保持在正常范圍；（2）COS治療周期中雙側卵巢直徑大于12mm的卵泡達3個以上；（3）配偶精液正常；（4）OHSS屬輕、中度者。

1.4 排除標準 （1）患有輸卵管阻塞性不孕癥的患者或者患有其他原因不孕癥（如男方精子異常或者免疫性不孕及不明原因的不孕）者；（2）有嚴重的肝臟、腎病及原發性心血管疾病的患者；（3）COS治療月經期內分泌異常者；（4）自動退出臨床研究者。

2 治療方法

2.1 對照組 常規COS方案促排，周期中發生輕、中度OHSS的患者，取卵后每天給予阿司匹林100mg，持續服用1周。

2.2 治療組 常規COS方案促排，周期中發生輕、中度OHSS的患者，取卵后給予我院自制中藥養血化瘀合劑治療。方藥組成：當歸10g，川芎10g，桃仁10g，炮姜1.5g，益母草30g，炙甘草3g。由南京市婦幼保健院制劑室煎制，濃煎至100mL，分裝兩袋，受試者每日早、晚各服1次，每日1劑，持續服用1周。

3 療效觀察

3.1 臨床妊娠率診斷標準 排卵14d后采血檢測血中β-HCG陽性，且排卵后4周通過陰道超聲檢查，觀察子宮腔內有妊娠囊及胎心搏動則判定為妊娠。

3.2 觀察指標 （1）COS周期結局的比較；（2）直徑≥16mm卵泡數比較；（3）血清E2、VEGF、IL-6水平的比較；（4）治療前后腹圍計數的比較；（5）治療前后盆腔積液的比較。

3.3 統計學方法 所有數據均運用SPSS統計分析，計量資料用（±s）表示，采用t檢驗或秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結果

3.4.1 2組COS周期結局比較 見表1。

表1 治療組與對照組COS周期結局比較 （例）

3.4.2 2組直徑大于16mm卵泡數量比較 見表2。

表2 治療組與對照組治療前后直徑大于16mm卵泡數量比較（±s） 個

表2 治療組與對照組治療前后直徑大于16mm卵泡數量比較（±s） 個

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后治療組 23 2.23±1.54 4.89±1.86*△對照組 23 2.31±1.47 7.81±2.13*

3.4.3 2組血清E2、VEGF、IL-6水平比較 見表3。

表3 治療組與對照組治療前后血清E2、VEGF、IL-6比較（±s）

表3 治療組與對照組治療前后血清E2、VEGF、IL-6比較（±s）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數 時間 E 2（n g/m L） V E G F（p g/m L） I L-6（p g/m L）治療組 2 3 治療前 1 1 0 5.8 4±7 6 0.3 3 4 9 9.8 0±8 7.1 3 3 9.1 2±4.2 1治療后 1 9 9 6.1 4±9 7 2.4 3*△ 5 5 5.9 9±1 1 0.0 5*△ 4 2.7 2±5.9 2*△對照組 2 3 治療前 1 2 0 2.9 1±6 9 0.4 7 4 8 1.5 2±7 9.7 9 3 8.5 8±4.9 8治療后 2 8 9 0.7 2±8 1 8.0 9* 6 3 6.2 2±1 3 8.1 5* 4 6.2 0±6.4 0*

3.4.4 2組腹圍計數、盆腔積液比較 見表4。

表4 治療組與對照組治療前后腹圍計數、盆腔積液比較（±s）

表4 治療組與對照組治療前后腹圍計數、盆腔積液比較（±s）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數 時間 腹圍計數（c m） 盆腔積液（m L）治療組 2 3 治療前 8 2.3 3±1 0.1 2 6 8.2 3±9.1 2治療后 7 5.1 9±8.9 9*△ 4 9.4 3±9.6 7*△對照組 2 3 治療前 8 1.9 6±9.6 8 6 9.5 6±9.6 8治療后 8 0.0 1±9.1 5* 5 8.8 5±7.3 3*

4 討論

現代醫學治療OHSS主要是對癥治療，著眼于改善患者癥狀，以臨床體征采取對應的綜合性治療措施，缺乏針對患者本身設計個體化的特異性對因治療。處理方式主要有鼓勵患者多臥床休息、提升血容量、排出腹水，防治血栓栓塞的發生等，但療效不盡人意。此外，用于特異性治療OHSS的抑制前列腺素藥物如消炎痛、糖皮質激素、血管緊張素轉化酶抑制劑等均不可避免地涉及孕婦妊娠安全性問題，故應用于臨床OHSS患者亦均有不同程度的限制性，又因為本病發生及伴隨癥狀的危重性，因此探索有效的治療監測手段已成為一個亟待解決的重要難題。

與西醫不同的是，我國傳統中醫藥論治卵巢過度刺激綜合征，以中醫學“天人合一”的整體概念出發，以“正本清源”為中心思想，重點在于調整人體陰陽平衡，改善整體氣血狀態，提升整體免疫力，固本培元地治病防病。中醫藥治療卵巢過度刺激綜合征優勢在于副作用小，對因施治，特異性改善患者失調體質，使患者內分泌恢復到正常水平，因而對卵巢過度刺激綜合征有更好的治療效果，且避免了西藥對妊娠周期的副作用，與不孕癥的輔助生育技術相互協作，為廣受不孕癥困擾的患者提供一個全新的行之有效的方法。

中醫學中瘀證多指由氣機郁滯導致機體血氣運行受阻而表現出的癥候，多由情緒抑郁、外邪入侵，造成肝氣郁結不舒所致。肝主藏血，喜條達而惡抑郁，調暢血氣，主司情緒，情緒抑郁或有外邪入侵則易郁結肝氣，肝失疏泄，使人煩躁易怒，胸脹脅悶；又因氣為血之帥，若肝氣郁結，遷延不愈，必然導致血瘀，久之積塊；肝司藏血，是婦女經血的來源，若肝血瘀積不暢，則會阻礙經血順利下行，經血不暢導致諸多婦科疾病如月經失調、痛經等。津液隨氣而行，體內津液的分布流轉需要氣的運行，所謂水隨氣行，當氣的運行不順時，人體內津液流轉分布亦受到影響，而氣不行水則會導致諸多病癥的發生。OHSS病人發病之初脈絡瘀滯，時日一長則機體內水液積聚，所以OHSS治療中需要活血理氣，使氣血通暢從而避免因病癥引發的水濕積聚。故治療本病應首重活血化瘀，調節沖任二脈，暢通血氣，血氣暢通則水濕壅滯之癥自解矣。此外，OHSS發病過程中，機體在促排卵藥物的使用下，因過度刺激而造成體內氣血運行紊亂，再加上患者大部分存在心情緊張抑郁的情況，肝的負擔加重。所以在治療過程中，運用理氣活血的中藥，可使氣血活絡，防止水濕壅滯而達到治療OHSS的目的。本研究中，養血化瘀合劑由當歸、川芎、桃仁、炮姜、益母草、炙甘草等組成，從治“瘀”入手。研究結果顯示，治療組排卵率顯著高于對照組，說明中藥治療能夠提高排卵率，降低周期放棄率。從大于16mm的卵泡數量及血中E2水平比較上來看，中藥可以減少OHSS異常增大的卵泡數量且降低E2的血清水平。在腹圍計數、盆腔積液指標上，治療組治療效果亦顯著高于對照組，表明中藥對降低腹圍、減少盆腔積液的效果均優于西藥組。

既往有關中醫藥治療機制的探討中，大量的實驗已經證明中醫藥能夠調節內分泌，改善整體內部環境，能有效調節改善機體生殖功能[2-4]。研究發現，中藥補腎活血的使用，能激活下丘腦、垂體、性腺軸的生理功能[5-6]。而除此之外，還需要卵巢局部的細胞因子協同作用，才能使機體達到最好水平。在卵巢內，各種細胞因子調節促性腺激素的生理作用，或通過自分泌或者旁分泌進行調節。本研究發現，運用活血理氣中藥能改善卵巢局部內分泌環境，促進卵泡生長發育。現代實驗研究證明，VEGF在血管生成中發揮著十分關鍵的作用[7-10]，OHSS發生的過程中，卵巢黃素化顆粒細胞產生過多的VEGF會引起血管通透性顯著升高，而VEGF產生是具有HCG時間和劑量依賴性的[8]。而不孕患者在接受超排卵治療過程中，卵巢在對于HCG刺激的反應顯著地提升了，對患者使用HCG后，卵巢內VEGF的水平顯著升高，在OHSS的發生發展中產生著重要影響[11]。IL-6是在機體免疫系統中發揮重要作用的細胞因子，它具有多種生理作用，包括可促進細胞的增殖和分化，研究發現IL-6在排卵、新生血管生長的過程中都發揮著重要作用[12]。McClure等[13]的研究發現，在卵泡發育過程中，IL-6水平在新生血管生長時明顯升高，卻不激活內皮細胞發生增殖[14]，其可能機理是提升VEGF的表達水平從而激活血管新生過程[15]。本研究發現，中藥從“瘀”論治相對于常規西藥能夠顯著降低VEGF與IL-6細胞因子的水平，減輕OHSS患者的癥狀。綜上所述，中藥養血化瘀合劑治療OHSS的機理可能是通過活血理氣化瘀調理患者內環境，使卵巢內的細胞因子表達回歸到正常水平，使得氣血通暢，臟腑陰陽調和，機體水液運化平衡，對卵巢內VEGF、IL-6細胞因子的表達進行調控，降低OHSS的致病因素。

中藥診治講求從宏觀入手，標本兼治，有整體調節之優勢，若與西藥聯用，在提高療效的同時，可降低西藥用量及減少西藥引起的毒副反應，并減輕患者經濟負擔。中醫藥是座大寶庫，對于許多疾病的治療有很好的療效，但對其機理的研究仍有待闡明。隨著分子生物學在中醫藥治療機理探索方面的應用逐步深入，將會極大豐富和發展相關基礎理論，為中醫藥的應用和發展做出貢獻。