COPD患者外周血中IL-8及IL-6水平與認知功能障礙的相關性研究

徐婷婷 鄭靜 王晨 李隆祥

近年認知障礙作為慢性阻塞性肺疾病（COPD）的并發癥逐漸受到重視，部分患者可發展為癡呆，而中、重度認知障礙可增加COPD患者的死亡風險［1-2］。目前COPD患者發生認知障礙的病理機制尚不清楚，研究認為認知功能下降主要是由于COPD患者存在系統性炎癥致腦微血管損傷［3］。文獻報道在活化血小板誘導的腦微血管內皮炎癥損傷過程中，白細胞介素（IL）-8和IL-6 mRNA表達顯著升高，且IL-8和IL-6與腦缺血患者的認知功能障礙發生及病情程度呈負相關［4-5］。因此，IL-8和IL-6可能是COPD患者認知功能障礙檢測的重要生物學標志物。本研究觀察了COPD患者外周血IL-8和IL-6水平變化，分析兩者與認知功能障礙指標蒙特利爾認知評估量表（MoCA）和簡易智精神能量表（MMSE）的相關性。現將結果總結報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 篩選2015年5月至2017年8月間在本院就診的COPD患者共55例，根據患者發病情況分為穩定期30例（COPD穩定期組）和急性加重期25例（COPD急性加重期組）。COPD穩定期組：男18例，女12例；年齡62～71歲，平均（65.76±9.03）歲；體質量指數（BMI）：（27.03±4.31）kg/m2；受教育年限6.72～17.43年，平均（12.69±2.76）年；治療前動脈血二氧化碳分壓（PCO2）35～45mmHg，平均（40.22±3.21）mmHg。COPD急性加重期組：男16例，女9例；年齡60～72歲，平均（66.82±8.96）歲；BMI：（26.96±4.53）kg/m2；受教育年限 6.91～18.17 年，平均（12.82±2.98）年；治療前 PCO235～45 mmHg，平均（40.37±3.08）mmHg。同期選取在本院行健康體檢且結果為正常者50例設為對照組，其中男31例，女9例；年齡60～75歲，平均（67.05±9.88）歲；BMI：（27.40±4.41）kg/m2；受教育年限 6.89～18.76 年，平均（12.97±2.95）年。上述三組研究對象在年齡、性別、BMI、受教育年限及PCO2方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究取得本院醫學倫理委員會同意。COPD診斷標準：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（修訂版）》［6］擬定。病例診斷和排除標準：納入標準：（1）具備COPD急性加重期或穩定期標準。（2）年齡40～75歲。（3）伴認知功能障礙。（4）無心、肝、腎等系統嚴重障礙。（5）近2個月內未行相關治療。（6）治療前PCO235～45 mmHg。（7）取得患者或患者家屬知情，且與患者簽署知情書。排除標準：（1）精神病者。（2）同時參與其他臨床試驗。（3）有心胸手術史。（4）伴其他類型肺部疾病。

1.2 方法 （1）三組認知功能評價：根據MoCA量表［7］和MMSE量表［8］擬定。其中MoCA的評價指標有執行與視空間功能、語言表達、注意力、命名、延遲回憶、抽象思維、定向力，分值0～30分，得分＜26分被判斷是認知障礙者；MMSE的評價指標有定向力、注意力和計算力、記憶力、回憶能力和語言能力，分值0～30分，得分＜25分被判斷是認知障礙者。（2）三組外周血IL-8和IL-6水平：標本收集：所有患者在晨起空腹下經肘部取靜脈血，在肝素鈉抗凝，用紅細胞裂解液處理，4℃離心（3000r/min）5min，棄去上清液，置于-20℃備測，應用酶聯免疫吸附試驗（Elisa）對上述指標各測3次，取均值為最終結果。

1.3 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件包。計量資料以（）表示，組間比較行t檢驗；相關性分析予Pearson直線相關性分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組認知功能比較 見表1。

表1 三組認知功能比較［分，（）］

表1 三組認知功能比較［分，（）］

注：與對照組比較，*P＜0.01；與COPD穩定期組比較，#P＜0.01

組別 n MoCA MMSE COPD穩定期組 30 25.15±3.84* 24.10±3.89*COPD急性加重期組 25 23.06±3.22*# 22.18±3.75*#對照組 50 29.44±4.60 29.03±4.01

2.2 兩組外周血IL-8和IL-6水平比較 見表2。

表2 兩組外周血IL-8和IL-6水平比較［pg/ml，（）］

表2 兩組外周血IL-8和IL-6水平比較［pg/ml，（）］

注：與對照組比較，*P＜0.01；與COPD穩定期組比較，#P＜0.01

組別 n IL-8 IL-6 COPD穩定期組 30 3.90±0.44* 169.86±18.34*COPD急性加重期組 25 6.17±0.79*# 195.31±22.67*#對照組 50 2.13±0.26 67.44±7.81

2.3 急性加重期患者病情緩解前后外周血IL-8和IL-6水平比較 25例急性加重期經治療后均緩解，急性緩解期的后外周血IL-8和IL-6水平均明顯低于急性加重期，差異具有顯著性（P＜0.05）。見表3。

表3 急性加重期患者病情緩解前后外周血IL-8和IL-6水平比較［pg/ml，（）］

表3 急性加重期患者病情緩解前后外周血IL-8和IL-6水平比較［pg/ml，（）］

注：與急性加重期比較，*P＜0.01

時間 IL-8 IL-6急性加重期 6.17±0.79 195.31±22.67急性緩解期 4.09±0.31* 133.21±18.24*

2.4 COPD穩定期患者外周血IL-8和IL-6水平與認知功能的相關性分析 經Spearman相關性分析，COPD穩定期患者外周血IL-8和IL-6水平與認知功能指標MoCA、MMSE評分呈負相關（P＜0.01）。見表4。

表4 COPD穩定期患者外周血IL-8和IL-6水平與認知功能相關性分析

2.5 COPD急性加重期患者外周血IL-8和IL-6水平與認知功能相關性分析 經Spearman相關性分析，COPD急性加重期組患者外周血IL-8和IL-6水平與肺功能指標MoCA、MMSE評分呈負相關（P＜0.01）。見表5。

表5 COPD急性加重期患者外周血IL-8和IL-6水平與認知功能相關性分析

2.6 COPD急性緩解期患者外周血IL-8和IL-6水平與認知功能相關性分析 經Spearman相關性分析，COPD急性緩解期組患者外周血IL-8和IL-6水平與肺功能指標MoCA、MMSE評分呈負相關（P＜0.01）。見表6。

表6 COPD急性緩解期患者外周血IL-8和IL-6水平與認知功能相關性分析

3 討論

本組結果顯示：與對照組比較，COPD穩定期組和急性加重期組患者的MoCA、MMSE評分顯著降低（P＜0.01）；與COPD穩定期組比較，COPD急性加重期組患者MoCA、MMSE評分降低更明顯（P＜0.01）；提示COPD患者合并有認知功能障礙，且隨著病情急性發作，認知功能呈明顯下降趨勢。

引起COPD 腦損傷的因素較多，最主要機制可能是缺氧和肺功能低下，而炎癥因子在COPD 的病情發展、急性加重及預后中起到重要作用。IL-8和IL-6均是參與COPD氣道發生炎癥反應的細胞因子，IL-8通過誘導氣道黏膜中的中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，加重炎癥反應；IL-6是由活化的單核細胞、巨噬細胞及成纖維細胞等分泌的細胞因子，直接參與COPD氣道炎癥損傷。本組結果顯示：與對照組比較，COPD穩定期組和急性加重期組患者外周血IL-8和IL-6水平明顯升高（P＜0.01）；與COPD穩定期組比較，COPD急性加重期組患者外周血IL-8和IL-6水平升高更明顯（P＜0.01）。說明COPD患者體內炎性因子IL-8和IL-6水平顯著增加，且隨著急性加重患者體內的炎性反應加劇。經Spearman相關性分析，COPD穩定期、急性加重期、急性緩解期患者外周血IL-6水平與認知功能指標MoCA、MMSE評分呈負相關，提示了COPD患者體內升高的IL-6可能通過加劇腦微血管損傷，加重認識障礙。

IL-8通過促進中性粒相關性炎癥發生，使中性粒細胞、T淋巴細胞在患者的呼吸氣道浸潤、聚集，異常高表達的IL-8可透過以腦微血管內皮為主要結構基礎的血腦屏障，改變腦細胞膜通透性導致細胞水腫，從而影響中樞神經系統突觸的連接，最終損傷認知功能［4］。本研究經Spearman相關性分析，COPD穩定期、急性加重期、急性緩解期患者外周血IL-8水平與認知功能指標MoCA、MMSE評分呈負相關，說明了COPD患者體內高表達的IL-8可能經損傷腦微血管，進而損傷患者認知功能。COPD引起的認知功能障礙并非不可逆，早期的干預對改善患者的認知功能也具有重要的意義。有研究認為，COPD患者體內CO2濃度的增加也可能在一定程度上引起認知障礙，本研究所納入對象的PCO2為35～45 mmHg，在正常范圍，認為對認知功能無明顯影響。