不同非甾體類抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用與阿片類藥物對(duì)中重度急性下肢疼痛患者鎮(zhèn)痛效果的對(duì)比研究

陳文兵，柏海濤，戴小財(cái)

急性下肢疼痛是急診科常見(jiàn)疾病，主要發(fā)病原因?yàn)榕⒓∪饫瓊⒋靷⒐钦鄣龋弁磩×也⒂绊懴轮δ埽杞o予適當(dāng)鎮(zhèn)痛治療［1］。目前，臨床常采用阿片類藥物治療中重度疼痛［2］，但其存在明顯易耐受性及易成癮性［3-4］。非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一類具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用但不含糖皮質(zhì)激素的藥物，其主要鎮(zhèn)痛機(jī)制為抑制前列腺素合成，抑制淋巴細(xì)胞活性和活化的T淋巴細(xì)胞分化以減少對(duì)傳入神經(jīng)末梢的刺激，直接作用于傷害性感受器而阻止致痛物質(zhì)形成及釋放［5-6］。既往研究表明，兩種NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果、減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。本研究旨在比較不同NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用與阿片類藥物對(duì)中重度急性下肢疼痛患者的鎮(zhèn)痛效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏史；（2）無(wú)明顯心、肺、腎等臟器功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期口服鎮(zhèn)痛藥物者；（2）需手術(shù)治療者；（3）有消化性潰瘍病史者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 一般資料 選取2016年10月—2017年10月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院收治的中重度急性下肢疼痛患者90例，世界衛(wèi)生組織（WHO）疼痛程度分級(jí)≥Ⅱ級(jí)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組、B組、C組，每組30例。3組患者年齡、性別、體質(zhì)量及疼痛原因比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 3組患者一般資料比較Table1 Comparison of general information in the three groups

1.3 治療方法 （1）A組患者給予布洛芬聯(lián)合丙帕他莫治療，具體如下：布洛芬顆粒（哈藥集團(tuán)三精制藥諾捷有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073780）0.4 g，口服；丙帕他莫（海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057729）2 g加入0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注。（2）B組患者給予依托考昔聯(lián)合帕瑞昔布治療，具體如下：依托考昔片（Merck Sharp&Dohme生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130299）2片，口服；帕瑞昔布鈉（Pharmacia and Upjohn生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130160）1支肌肉注射。（3）C組患者給予曲馬多（石家莊制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10800001）100 mg靜脈注射。針對(duì)給藥后1 h止痛效果不滿意〔疼痛數(shù)字評(píng)分法（numeric rating scale，NRS）評(píng)分下降＜0.1分〕且患者自覺(jué)疼痛劇烈無(wú)法忍受則需加用鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022436）10 mg皮下注射。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較3組患者給藥前及給藥后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 h NRS評(píng)分。NRS：在紙上劃一長(zhǎng)10 cm的直線，按毫米劃格，按0～10分次序評(píng)估疼痛程度，其中0分為無(wú)痛、10分為劇痛；患者目測(cè)后根據(jù)自身情況用筆在直線上劃出與其疼痛程度相符的點(diǎn)，重復(fù)操作兩次取平均值。（2）比較3組患者鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、嗎啡使用率。（3）記錄3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛、便秘、心悸。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)分析采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者給藥前后NRS評(píng)分比較 時(shí)間與方法在NRS評(píng)分上不存在交互作用（P＞0.05）；時(shí)間在NRS評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；方法在NRS評(píng)分上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）。B組患者給藥后0.5 h NRS評(píng)分高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組患者給藥前及給藥后1.0、1.5、2.0、3.0 h NRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

表2 3組患者給藥前后NRS評(píng)分比較（s，分）Table2 Comparison of NRS score in the three groups before and after taking medicine

表2 3組患者給藥前后NRS評(píng)分比較（s，分）Table2 Comparison of NRS score in the three groups before and after taking medicine

注：與C組比較，aP＜0.05

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2.2 3組患者鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、嗎啡使用率比較 3組患者鎮(zhèn)痛起效時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組患者鎮(zhèn)痛起效時(shí)間長(zhǎng)于A組、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者嗎啡使用率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間，A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，B組為20.0%，C組為26.7%；3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.667，P＞0.05，見(jiàn)表4）。

3 討論

急性下肢疼痛是急診科常見(jiàn)疾病，而有效鎮(zhèn)痛可減輕患者痛苦、提高治療配合度，利于醫(yī)生順利診治［9］。目前，阿片類藥物對(duì)中重度疼痛的鎮(zhèn)痛效果較滿意。阿片類藥物主要包括激動(dòng)阿片受體鎮(zhèn)痛藥（如嗎啡）及與阿片受體結(jié)合模擬的內(nèi)源性阿片肽（如曲馬多），其與分布于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的突觸前膜上的阿片受體結(jié)合，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但其不良反應(yīng)及成癮性較明顯［10-12］。

表3 3組患者鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、嗎啡使用率比較Table3 Comparisons of initial effect time of analgesia and usage rate of morphine in the three groups

表4 3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）Table4 Incidence of adverse reactions during treatment in the three groups

NSAIDs是一類具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用但不含糖皮質(zhì)激素的藥物，根據(jù)其藥理作用可分為水楊酸類、乙酰苯胺類、芳基乙酸類、芳香丙酸類、1，2-苯丙噻嗪類及選擇性環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑［13-14］。既往研究表明，中重度下肢疼痛常由組織細(xì)胞發(fā)炎或損傷時(shí)釋放入細(xì)胞外液的生物活性物質(zhì)所致，而NSAIDs可有效抑制受損局部前列腺素的釋放，減少對(duì)神經(jīng)末梢的刺激并阻止致痛物質(zhì)的形成、釋放，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［15］。目前有關(guān)NSAIDs用于中重度下肢疼痛患者鎮(zhèn)痛治療的研究報(bào)道較少［16］。本研究比較了不同NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用與阿片類藥物對(duì)中重度急性下肢疼痛患者的鎮(zhèn)痛效果，旨在探討NSAIDs的可行性。

本研究中A組患者給予布洛芬聯(lián)合丙帕他莫治療，B組患者給予依托考昔聯(lián)合帕瑞昔布治療，C組患者給予曲馬多治療。其中布洛芬屬于芳香丙酸類NSAIDs，給藥后約1.8 h可達(dá)血藥濃度峰值，血漿消除t1/2約為4.5 h。丙帕他莫水解產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基酚是一種乙酰苯胺類NSAIDs，用藥后15 min開(kāi)始起效，1～2 h達(dá)藥效峰值，平均血漿t1/2為2.5～3.6 h。依托考昔和帕瑞昔布均屬于選擇性COX-2抑制劑，其中依托考昔口服后20～30 min起效，約1 h可達(dá)血漿濃度峰值；帕瑞昔布肌肉注射后約25 min起效，約1 h可達(dá)血漿濃度峰值。曲馬多為阿片類中樞作用鎮(zhèn)痛藥，肌肉注射后約15 min起效，約1.2 h可達(dá)血藥濃度峰值，t1/2為6 h。本研究結(jié)果顯示，B組患者給藥后0.5 h NRS評(píng)分高于C組，鎮(zhèn)痛起效時(shí)間長(zhǎng)于A組、C組，3組患者給藥前及給藥后1.0、1.5、2.0、3.0 h NRS評(píng)分間無(wú)差異，提示布洛芬聯(lián)合丙帕他莫及依托考昔聯(lián)合帕瑞昔布對(duì)中重度急性下肢疼痛患者的鎮(zhèn)痛效果與曲馬多相似，但依托考昔聯(lián)合帕瑞昔布鎮(zhèn)痛起效較慢。

阿片類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心嘔吐、嗜睡、思維能力減弱、尿潴留、便秘等。目前，阿片類藥物成癮及濫用情況不容樂(lè)觀，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國(guó)約60.9%的藥物過(guò)量致死與阿片類藥物有關(guān)，且其比例呈逐年上升趨勢(shì)［17-19］。NSAIDs的常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛、粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、凝血異常、皮疹等，其中選擇性COX-2抑制劑導(dǎo)致的胃腸道潰瘍較嚴(yán)重［20］。本研究結(jié)果顯示，3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)差異，提示布洛芬聯(lián)合丙帕他莫及依托考昔聯(lián)合帕瑞昔布治療中重度急性下肢疼痛的安全性與曲馬多相似。

綜上所述，布洛芬聯(lián)合丙帕他莫及依托考昔聯(lián)合帕瑞昔布對(duì)中重度急性下肢疼痛患者的鎮(zhèn)痛效果及安全性與曲馬多相似，但依托考昔聯(lián)合帕瑞昔布鎮(zhèn)痛起效較慢，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇鎮(zhèn)痛方案。