依據(jù)呼出氣一氧化氮濃度聯(lián)合哮喘控制測(cè)試評(píng)分調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量控制支氣管哮喘的應(yīng)用研究

榮慶娜，趙曉玲，李 霞，干冬梅

支氣管哮喘是臨床常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，以氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為主要特征，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶及咳嗽，若治療不及時(shí)或管理不規(guī)范則可導(dǎo)致不可逆性氣道阻塞、氣道重塑及慢性肺源性心臟病等［1］。目前，支氣管哮喘的診斷和治療主要依據(jù)臨床癥狀和肺功能檢查，但肺功能檢查特異性較差且對(duì)患者的配合度要求較高；支氣管黏膜活檢及支氣管肺泡灌洗液檢查雖可準(zhǔn)確判斷哮喘患者氣道炎癥，但兩者均為有創(chuàng)檢查，不宜作為常規(guī)檢查項(xiàng)目［2］。因此，臨床仍需積極尋找能反映支氣管哮喘氣道炎癥及病情變化的指標(biāo)。

近年來，呼出氣一氧化氮濃度（FeNO）檢測(cè)廣泛應(yīng)用于臨床，其具有安全、無創(chuàng)、重復(fù)性好等特點(diǎn)［3-4］，且對(duì)患者配合度要求較低、操作方便、檢測(cè)時(shí)間較短［5］，是一種較好的氣道炎癥檢測(cè)方法。研究表明，F(xiàn)eNO可反映氣道嗜酸粒細(xì)胞所致炎性反應(yīng)程度并用于判斷哮喘藥物治療效果［6］，但如何應(yīng)用FeNO指導(dǎo)支氣管哮喘的藥物治療目前尚存在爭(zhēng)議［7］。本研究旨在分析依據(jù)FeNO聯(lián)合哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量控制支氣管哮喘的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of general information between the two groups

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲；（2）符合《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》［8］中的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)且未完全控制；（3）基線FeNO＞50 ppb；（4）依從性良好，可配合完成ACT評(píng)分、肺功能檢查及FeNO檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個(gè)月內(nèi)有過敏性鼻炎發(fā)作史或急性上呼吸道感染史者；（2）近1個(gè)月內(nèi)口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療者；（3）重癥哮喘及難治性哮喘患者；（4）有長(zhǎng)期吸煙史、酗酒史者；（5）既往有慢性肺部疾病史者，包括慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支氣管擴(kuò)張癥等；（6）伴有嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病及腫瘤者；（7）目前正再使用可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的藥物者；（8）伴有精神疾病者，妊娠期及哺乳期婦女。

1.2 一般資料 選取2016年1月—2017年9月廊坊市人民醫(yī)院收治的支氣管哮喘患者250例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組125例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程、ACT評(píng)分、FeNO、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)廊坊市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)干預(yù)，包括支氣管哮喘健康教育并指導(dǎo)患者正確使用藥物吸入裝置，避免變應(yīng)原、污染物等。對(duì)照組患者依據(jù)ACT評(píng)分調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量：ACT評(píng)分為25分提示完全控制，吸入藥物降低1個(gè)級(jí)別；ACT評(píng)分為20～24分提示部分控制，吸入藥物維持不變；ACT評(píng)分＜20分提示未控制，吸入藥物升高1個(gè)級(jí)別［9］。觀察組患者依據(jù)FeNO聯(lián)合ACT評(píng)分調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量：ACT評(píng)分＜20分時(shí)無論FeNO如何，將吸入藥物升高1個(gè)級(jí)別；ACT評(píng)分≥20分時(shí)若FeNO＞35 ppb則吸入藥物升高1個(gè)級(jí)別，若FeNO為20～35 ppb則吸入藥物維持不變，若FeNO ＜20 ppb則吸入藥物降低1個(gè)級(jí)別。

1.3.2 FeNO檢測(cè)方法 采用納庫(kù)倫一氧化氮分析儀（無錫尚沃生物科技有限公司生產(chǎn)，SUNVOU型號(hào)SU-02）檢測(cè)FeNO，檢測(cè)當(dāng)天患者應(yīng)避免飲用含酒精、咖啡類飲料，且無被動(dòng)吸煙、未使用哮喘治療藥物；檢測(cè)時(shí)患者取坐位，一只手握住儀器，另一只手捏住鼻子，深呼氣排出肺內(nèi)氣體并立即用嘴緊含住過濾器，慢慢吸氣直至不能吸為止，之后勻速呼出肺內(nèi)氣體（氣流速度保持50 ml/s，持續(xù)時(shí)間約為20 s），待呼氣時(shí)間達(dá)到要求后系統(tǒng)自動(dòng)完成測(cè)定。所有患者FeNO檢測(cè)由同一名醫(yī)師負(fù)責(zé)完成。

1.3.3 肺功能檢查方法 采用德國(guó)耶格MasterScreen IOS肺功能儀進(jìn)行肺功能檢查，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，記錄第1秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流速（PEF）、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）。

1.4 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組患者隨訪6個(gè)月期間支氣管哮喘急性發(fā)作次數(shù)、入住急診次數(shù)、住院次數(shù)、吸入糖皮質(zhì)激素劑量。（2）比較兩組患者治療前及隨訪6個(gè)月肺功能指標(biāo)、支氣管哮喘生命質(zhì)量問卷（AQLQ）評(píng)分，其中AQLQ評(píng)分采用5分制，評(píng)分越高表明生命質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 支氣管哮喘急性發(fā)作次數(shù)、入住急診次數(shù)、住院次數(shù)、吸入糖皮質(zhì)激素劑量 隨訪6個(gè)月觀察組患者支氣管哮喘急性發(fā)作次數(shù)、入住急診次數(shù)及住院次數(shù)少于對(duì)照組，吸入糖皮質(zhì)激素劑量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者隨訪6個(gè)月期間支氣管哮喘急性發(fā)作次數(shù)、入住急診次數(shù)、住院次數(shù)及吸入糖皮質(zhì)激素劑量比較Table2 Comparison of number of acute attacks，emergency visits and hospitalization，and dose of inhaled glucocorticoids between the two groups during the 6-month follow-up

表2 兩組患者隨訪6個(gè)月期間支氣管哮喘急性發(fā)作次數(shù)、入住急診次數(shù)、住院次數(shù)及吸入糖皮質(zhì)激素劑量比較Table2 Comparison of number of acute attacks，emergency visits and hospitalization，and dose of inhaled glucocorticoids between the two groups during the 6-month follow-up

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2.2 肺功能指標(biāo)及AQLQ評(píng)分 治療前兩組患者FEV1、PEF、FEV1/FVC及AQLQ評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）；隨訪6個(gè)月兩組患者FEV1、PEF、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組患者AQLQ評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前及隨訪6個(gè)月肺功能指標(biāo)及AQLQ評(píng)分比較Table3 Comparison of index of pulmonary function and AQLQ score between the two groups before treatment and 6 months after follow-up

表3 兩組患者治療前及隨訪6個(gè)月肺功能指標(biāo)及AQLQ評(píng)分比較Table3 Comparison of index of pulmonary function and AQLQ score between the two groups before treatment and 6 months after follow-up

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，PEF=呼氣峰流速，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值，AQLQ=支氣管哮喘生命質(zhì)量問卷

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3 討論

氣道炎癥是支氣管哮喘的主要特征之一，多數(shù)患者表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞增多且持續(xù)存在于支氣管哮喘各階段［10］。研究表明，嗜酸粒細(xì)胞所致氣道炎癥可導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞分泌一氧化氮（NO）增多，進(jìn)而造成FeNO明顯升高，因此FeNO可反映氣道炎癥程度，可作為支氣管哮喘炎性標(biāo)志物［11］。既往研究表明，以嗜酸粒細(xì)胞增多為主的支氣管哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療較為敏感，而以中性粒細(xì)胞等非嗜酸粒細(xì)胞增多為主的支氣管哮喘患者采用糖皮質(zhì)激素治療的效果欠佳［12］，提示FeNO可用于指導(dǎo)支氣管哮喘尤其是以嗜酸粒細(xì)胞增多為主的支氣管哮喘患者的糖皮質(zhì)激素治療。BECKRIPP等［13］研究證實(shí)，F(xiàn)eNO與支氣管哮喘患者激素治療效果有關(guān)；而COWAN等［6］研究表明，F(xiàn)eNO≥35 ppb可預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療支氣管哮喘患者反應(yīng)性，但FeNO指導(dǎo)支氣管哮喘患者糖皮質(zhì)激素治療的最佳值等目前尚存在爭(zhēng)議。

本研究在既往研究基礎(chǔ)上采用20 ppb和35 bbp作為FeNO的兩個(gè)切點(diǎn)，并聯(lián)合ACT評(píng)分調(diào)整支氣管哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素劑量，結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月期間觀察組患者支氣管哮喘急性發(fā)作次數(shù)、入住急診次數(shù)及住院次數(shù)少于對(duì)照組，提示與單純依據(jù)ACT評(píng)分相比，依據(jù)FeNO聯(lián)合ACT評(píng)分調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量對(duì)支氣管哮喘的控制效果較好。

本研究結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月期間觀察組患者吸入糖皮質(zhì)激素劑量低于對(duì)照組，提示與單純依據(jù)ACT評(píng)分相比，依據(jù)FeNO聯(lián)合ACT評(píng)分調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量有利于減少支氣管哮喘患者糖皮質(zhì)激素用量，與SMITH等［14］研究結(jié)果基本一致，但其以FeNO＞36 ppb為切點(diǎn)。PIJNENBURG等［15］研究表明，兒童支氣管哮喘患兒以FeNO＞30 ppb為切點(diǎn)調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量能較好控制氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性，且不會(huì)增加糖皮質(zhì)激素用量。潘靜等［16］研究表明，依據(jù)FeNO指導(dǎo)咳嗽變異性哮喘患者調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量較傳統(tǒng)方法減少了約20%的糖皮質(zhì)激素用量，但哮喘復(fù)發(fā)率輕度升高，本研究未統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率，需在今后的研究中進(jìn)一步完善。此外，還有研究表明FeNO對(duì)慢性咳嗽患者的診斷及經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療具有一定指導(dǎo)意義［17］，并可用于評(píng)估鼻炎患者下氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性［3］。

目前，臨床主要依據(jù)支氣管哮喘患者臨床癥狀及肺功能指標(biāo)調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量，但肺功能指標(biāo)無法真實(shí)反映氣道炎癥，因此其無法有效指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的劑量調(diào)整。本研究結(jié)果顯示，治療前及隨訪6個(gè)月兩組患者FEV1、PEF、FEV1/FVC間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與SMITH等［14］研究結(jié)果基本一致，分析其可能原因?yàn)椋篎eNO主要與氣道炎癥有關(guān)，而FEV1、PEF、FEV1/FVC%等肺功能指標(biāo)主要與支氣管痙攣或氣流受限程度有關(guān)，雖然氣道炎癥可能是導(dǎo)致支氣管痙攣或氣流受限的原因，但FeNO不一定與支氣管哮喘患者支氣管痙攣或氣流受限程度呈正比；此外，國(guó)內(nèi)抗生素使用相對(duì)寬松、部分對(duì)照組患者自行或在醫(yī)生指導(dǎo)下聯(lián)用抗生素進(jìn)行治療也可能是導(dǎo)致兩組患者隨訪6個(gè)月肺功能指標(biāo)無明顯差異的原因。本研究結(jié)果還顯示，隨訪6個(gè)月觀察組患者AQLQ評(píng)分高于對(duì)照組，提示與單純依據(jù)ACT評(píng)分相比，依據(jù)FeNO聯(lián)合ACT評(píng)分調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量可有效改善支氣管哮喘患者生命質(zhì)量，分析其主要原因可能與支氣管哮喘效果改善、糖皮質(zhì)激素用量減少等有關(guān)。

綜上所述，與單純依據(jù)ACT評(píng)分相比，依據(jù)FeNO聯(lián)合ACT評(píng)分調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量對(duì)支氣管哮喘的控制效果較好，有利于減少糖皮質(zhì)激素用量，改善支氣管哮喘患者生命質(zhì)量，20 ppb和35 ppb可作為FeNO指導(dǎo)支氣管哮喘患者調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量的切點(diǎn)；但本研究納入的是基線FeNO＞50 bbp的支氣管哮喘患者，氣道炎癥較重，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性較好，結(jié)果及結(jié)論是否適用于FeNO≤50 bbp的支氣管哮喘患者尚不能確定，仍需在今后擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：榮慶娜進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集與整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；李霞、趙曉玲進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；干冬梅進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。