新活素治療慢性肺源性心臟病急性加重期的療效及對5-羥色胺水平的影響

劉雪蓮 劉艷潔 白潔 李敬 扈曉霞 鄭群

哈勵遜國際和平醫院心內科（河北衡水 053000）

慢性肺源性心臟病（chronic pulmonary heart disease，CPHD）又稱“肺心病”，是由慢性肺胸部疾病或肺部血管病變引起的肺動脈高壓，進而導致右心室肥大，引發心力衰竭。急性加重期臨床表現以右心衰竭為主的心功能不全。臨床治療和預后尚未取得滿意成效，目前一直是臨床上的難題。研究表明［1-2］，5-羥色胺（5?HT）在肺動脈高壓的形成和發展中起重要作用。新活素是通過重組DNA技術合成的改善心功能的新型藥物，治療急性心力衰竭療效顯著。本研究旨在對CPHD急性加重期患者給予新活素治療，觀察5?HT水平的變化。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2018年1月我院收治的慢性肺源性心臟病（CPHD）患者146例。其中男 94例，女52例；年齡 62～84歲，平均（71.25±7.14）歲。入選標準：患者均符合中華醫學會修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》和全國肺源性心臟病專業會議修訂的《慢性肺源性心臟病診斷標準》［3］。判定患者心功能，根據美國紐約心臟病學會制定的心功能分級標準。排除標準：冠心病、風心病及其他心臟病、急性腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴重感染及肝腎功能不全者。按照數字法隨機分為治療組與對照組各73例。兩組患者臨床一般資料具有可比性。

1.2治療方法對照組給予常規治療，如低流量氧療、原發病治療、強心、利尿等；治療組在常規治療基礎上加用新活素（凍干重組人腦利鈉肽，成都諾迪康生物制藥有限公司生產，國藥準字S20050033）。先給予負荷量：1.5 μg/kg靜脈注射3～5 min，然后維持量：0.007 5 μg（/kg·min），持續靜脈泵入。療程7 d。

1.3指標觀察治療前和治療7 d后觀察兩組患者臨床效果以及測定6 min步行距離（6?MWT）。用超聲心動圖測定肺動脈收縮壓（PASP）、肺動脈平均壓（MPAP）；采用Master Screen肺功能儀檢測肺功能指標（TLC、FVC、FEV1/FVC）。

分別于治療前、后，取外周靜脈血3 mL。采用Cardiac Reader自動檢測分析儀測定NT?proBNP。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血管生成素-Ⅱ（Ang?Ⅱ）、和肽素以及5-羥色胺（5?HT），試劑分別購自美國Quantikine、Phoenix Pharmaceuticals、US?CNK公司；標本處理、測定及含量計算均按說明書進行操作。

1.4療效判定全國肺源性心臟病專業會議修訂的肺源性心臟病急性發作期綜合療效判定標準［4］。顯效：間斷咳嗽，痰為白色泡沫黏痰，易咯出。雙肺偶聞啰音，肺部炎癥大部分吸收，心肺功能改善達2級，生活自理；有效：陣咳，痰為黏膿痰。不易咯出，雙肺有散在啰音。肺部炎癥部分吸收，心肺功能改善達1級，神清，能在床上活動；無效：上述各項指標無改善或有惡化者。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5統計學方法所有數據采用SPSS 20.0統計軟件進行分析處理，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，數據以均數±標準差表示，相關性分析采用Pearson相關檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床資料及治療效果評定對照組與治療組患者之間吸煙史、性別、年齡、咳嗽、咳痰病程、呼吸困難、氣短、胸悶、肺部啰音、雙下肢浮腫等臨床資料比較無統計學差異（P＞0.05）（表1～2）。

表1 兩組患者的臨床資料比較Tab.1 The comparison of clinical data between two groups of patients ± s，例（%）

表1 兩組患者的臨床資料比較Tab.1 The comparison of clinical data between two groups of patients ± s，例（%）

觀察指標年齡（歲）女性吸煙史（有）咳嗽、咳痰呼吸困難氣短、胸悶肺部啰音雙下肢浮腫對照組（n=73）71.57±7.02 32（43.84）20（27.39）9.57±1.51 65（89.04）66（90.41）58（79.45）59（80.82）治療組（n=73）70.01±5.85 36（49.32）15（20.54）10.11±1.06 60（82.19）70（95.89）54（73.97）52（71.23）t（χ2）值0.455 0.345 0.940 0.430 1.390 1.718 0.213 1.841 P值0.657 0.337 0.219 0.675 0.173 0.163 0.679 0.122

表2 兩組患者的療效比較Tab.2 The comparison of efficacy between two groups of patients 例（%）

治療后，兩組患者臨床療效比較，治療組的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.901，P=0.023）。

2.2肺功能指標的比較治療前，兩組患者TLC、FVC、FEV1/FVC比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后7 d，治療組與對照組患者肺功能指標均得到不同程度的改善（P＜0.05）；而治療組TLC、FVC、FEV1/FVC改善程度較對照組更加明顯（P＜0.05）（表3）。

2.3治療前后肺動脈壓、5?HT的比較治療前，治療組與對照組患者PASP、MPAP、5?HT比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PASP、MPAP、5?HT均降低，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。而治療組降低程度較對照組更加顯著（P＜ 0.05）（表4）。

表3 兩組治療前后肺功能指標的比較Tab.3 The comparison of the pulmonary function indexes between two groups of patients before and after treatment±s

表3 兩組治療前后肺功能指標的比較Tab.3 The comparison of the pulmonary function indexes between two groups of patients before and after treatment±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別對照組治療組例數73 73治療前治療后治療前治療后TLC（L）3.13±0.57 3.74±0.73△3.21±0.61 4.46 ± 0.82△*FVC（L）2.04±0.38 2.51±0.62△2.09±0.43 2.93 ± 0.54△*FEV1/FVC（%）51.35±8.67 62.17±10.06△50.49±7.52 78.66 ± 9.76△*

2.4治療前后心功能指標的比較治療后，治療組與對照組患者Ang?Ⅱ、和肽素、6?MWT、NT?proB?NP均得到改善（P＜ 0.05）；而治療組Ang?Ⅱ、和肽素、NT?proBNP降低程度以及6?MWT增加程度均較對照組更加明顯（P＜0.05）（表5）。

表4 兩組治療前后肺動脈壓的比較Tab.4 The comparison of pulmonary artery pressure between two groups of patients before and after treatment ±s

表4 兩組治療前后肺動脈壓的比較Tab.4 The comparison of pulmonary artery pressure between two groups of patients before and after treatment ±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別對照組治療組例數73 73治療前治療后治療前治療后PASP（mmHg）67.13±9.91 53.74±10.82△68.21±13.39 44.46 ± 11.93△*MPAP（mmHg）53.04±11.84 39.51± 9.66△52.04±12.56 30.93 ± 10.21△*5?HT（ng/L）238.06±24.66 172±27.61△246.17±21.45 116.14 ± 29.39△*

表5 兩組治療前后心功能指標的比較Tab.5 The comparison of cardiac function indexes between two groups of patients before and after treatment ±s

表5 兩組治療前后心功能指標的比較Tab.5 The comparison of cardiac function indexes between two groups of patients before and after treatment ±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別對照組治療組例數73 73治療前治療后治療前治療后NT?proBNP（pg/mL）5 489.86±137.61 1 974.39±145.37△5 574.02±159.22 867.11 ± 149.97△*Ang?Ⅱ（μg/L）2 028.81±132.62 1 632.37±129.58△2 134.04±169.29 925.14± 106.42△*和肽素（pmol/L）57.17±10.42 37.28±9.54△55.62±11.64 24.25 ± 10.23△*6?MWT（m）144.17±43.03 259.17± 31.42△137.17±40.18 406.17 ± 37.42△*

2.5血漿和肽素、5?HT水平與CPHD病情程度的相關性分析Pearson相關分析顯示：CPHD病情程度與血漿和肽素、5?HT水平呈正相關關系（r=0.883，P=0.001；r=0.710，P=0.001），即慢性肺源性心臟病急性加重期患者病情越重，血漿和肽素、5?HT水平越高（圖1）。

圖1 CPHD病情程度與血漿和肽素、5?HT水平相關性Fig.1 The correlation between the degree of CPHD and the level of copeptin and peptide 5?HT

3 討論

CPHD急性加重期主要由慢性支氣管炎引起，反復感染、電解質紊亂、酸堿失衡等因素導致肺動脈高壓，最終造成心肺功能不全。病理性改變造成能量代謝障礙，同時引起神經內分泌系統的過度激活［5］。發病機制可能是：（1）長期低氧血癥，繼發性紅細胞增多，血黏稠度增加，導致血流循環阻力增加、血小板聚集，血液處于高凝狀態；（2）激活腎素-血管緊張素系統（RAS），醛固酮生成增加，水鈉潴留；（3）血管內皮細胞受損，刺激內皮衍生出收縮血管的活性物質增加，如內皮素-1、血管緊張素-Ⅱ等。肺心病大多數患者為老年人，發病率隨年齡的增長逐漸升高，病情復雜，并發癥多，大多數預后不良［6］。CPHD需及時治療，臨床多以氧療、控制感染，糾正缺氧和二氧化碳潴留，改善呼吸功能和適當利尿、強心為主，缺乏理想的臨床用藥。

交感神經系統、腎素-血管緊張素系統（RAS）以及心肌自身自分泌和旁分泌的過度激活，使得血漿Ang?Ⅱ顯著升高。Ang?Ⅱ不僅導致醛固酮釋放、水鈉潴留、平滑肌增生等，同時有強大的血管收縮作用，Ang?Ⅱ的升高，加速了病情的進一步惡化［7］。和肽素是含有39個氨基酸的精氨酸加壓素（AVP）前體。當機體處于感染、酸中毒、低氧血癥、滲透壓降低等病理生理狀態時，大量和肽素進入血液中。最近研究發現［8］，和肽素是心力衰竭最有價值的預后指標和死亡預測因素。心力衰竭時，其與心功能分級呈正相關。NT?proBNP是心肌細胞合成分泌的內源性多肽類心臟激素，主要反映心室壓力與容量負荷的變化，隨著心功能的下降，分泌量逐漸上升，是評價心衰療效和預后的重要臨床指標［9］。研究發現［10］，NT?proBNP在肺動脈高壓形成過程中起著重要的作用。CPHD時在缺氧、肺高壓等因素作用下，引起右心室容量和壓力負荷的過重，出現右心功能不全。NT?proBNP顯著升高，說明隨著右心室負荷的進一步加重，心功能不斷的惡化［11］。抑制神經激素的活性是治療CPHD的關鍵。

5?HT是一種強烈收縮肺血管的吲哚胺化合物。作為肺血管活性因子或神經遞質在心血管功能、呼吸功能等多方面發揮重要作用。肺內5?HT主要來源于肺內神經內分泌細胞的分泌和肺血管中激活的血小板。在肺動脈高壓的形成和發展中起重要作用［12］。低氧直接刺激沿呼吸道分布的神經內分泌細胞產生大量5?HT；激活的血小板在肺毛細血管聚集并釋放5?HT。同時，損傷的血管內皮細胞對5?HT攝取和代謝能力下降，致使血漿5?HT濃度上升。對肺血管構形重建和肺血管緊張度增加起著重要作用。

新活素又稱重組人腦利鈉肽，是一種由人工基因重組技術合成的B型利鈉肽，其并非單純的起到擴張血管，降低心臟前后負荷的作用。還具有多重作用，具體如下：（1）可以提高腎小球濾過率，促進鈉的排泄，產生利尿作用［13］；（2）可以抑制交感神經，降低神經內分泌系統對心臟的毒性作用，延緩心肌重構；（3）可以拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），抑制相關激素分泌；（4）可以選擇性擴張冠脈循環和肺循環血管，調整壓力負荷［14］；（5）可以舒張血管平滑肌，迅速降低全身動脈壓、右房壓和肺毛細管楔壓，抑制肺動脈的收縮，降低心臟負荷，迅速減輕患者的呼吸困難程度和全身臨床狀況［15］。總之，新活素具有擴張血管、降壓而不加快心率的特點。CPHD患者在缺氧、二氧化碳分壓上升的狀態下，促進BNP的分泌與合成；同時由于肺組織和結構的異常，心室壓力增大也促進其分泌。同時，CPHD患者的肺部毛細血管網遭到嚴重的破壞，導致BNP的清除顯著下降［16］。本研究給予新活素持續靜脈滴注治療，可更加快速地改善CPHD患者血流動力學狀態，有效降低肺動脈收縮壓、肺動脈平均壓以及5-羥色胺，擴張容量血管、降低外周循環阻力、拮抗RAAS系統，降低Ang?Ⅱ水平，迅速改善患者的臨床癥狀。同時，對肺動脈高壓有較好的治療作用。

臨床有關新活素治療CPHD的報道較少。本研究發現新活素能在短時間內明顯改善慢性肺源性心臟病急性加重期患者的臨床癥狀、體征和心肺功能，避免了病情的遷延。停藥后其能迅速從體內代謝，安全性較高。臨床尚需進一步對患者遠期預后進行隨訪。