基于國(guó)家專利的中藥復(fù)方治療心律失常證候配伍規(guī)律研究

尹春園 劉建勛

摘要：目的??分析國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療心律失常中藥復(fù)方用藥規(guī)律，為新藥研發(fā)提供參考。方法??計(jì)算機(jī)檢索國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)2003年4月-2018年1月收錄的治療心律失常中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)。采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）集成的藥物頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、熵聚類等方法，分析中藥復(fù)方專利的主治證候及配伍規(guī)律。結(jié)果??納入治療心律失常的中藥復(fù)方專利149項(xiàng)，包含藥物614味。最常見(jiàn)的主治證候?yàn)樾难鲎枳C（65次、43.62%）;高頻藥物有麥冬（43次、28.86%）、丹參（42次、28.19%）、炙甘草（37次、24.83%）、黨參（34次、22.82%）、黃芪（34次、22.82%）等;常見(jiàn)藥對(duì)有“麥冬-丹參”“炙甘草-黨參”“麥冬-黃芪”等;常見(jiàn)角藥有“炙甘草-麥冬-生地黃”“麥冬-丹參-人參”“麥冬-桂枝-五味子”等;重要關(guān)聯(lián)規(guī)則有“炙甘草、生地黃→麥冬”“赤芍、人參→丹參”“柏子仁，黃芪→五味子”等;熵層次聚類得到的新處方有“黨參、酸棗仁、人參、炙甘草”“琥珀、甘松、黃精、赤芍、山茱萸”等。結(jié)論??研發(fā)治療心律失常的高效新藥時(shí)，可考慮以心血瘀阻證為主治證候，以麥冬、丹參、炙甘草等為處方核心藥物配伍加減。

關(guān)鍵詞：心律失常;中藥復(fù)方;專利;證候;配伍規(guī)律

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.10.023

中圖分類號(hào)：R2-05;R259.417 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2018）10-0106-05

Study on Compatibility Rules of TCM Compounds?for Treatment of Arrhythmia?Syndromes Based on National Patent

YIN Chun-yuan^1，2， LIU Jian-xun¹

1. Institute of Basic Medical Science of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing Key Laboratory of Pharmacology of Chinese Materia Medica， Beijing 100091， China; 2. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

Abstract： Objective?To analyze medication rules?of TCM?compounds forthe treatment of arrhythmia?in the national patent database; To provide references for research and development of new medicine. Methods Computers were used to search the patent data about TCM?compounds for the treatment of arrhythmia?in National Patent Database from April 2003 to January 2018. Medicine frequency， association rules， complex networks， entropy clustering of Chinese auxiliary system （V2.5） were used to analyze treatment syndromes and compatibility rules. Results?Totally 149 TCM compound patents for the treatment of arrhythmia?were involved， including 614 kinds of Chinese materia medica. The most common treatment syndrome was heart-blood stasis syndrome?（65 times， 43.62%）. The medicines with high frequency were Ophiopogonis Radix （43 times， 28.86%）， Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma （42 times， 28.19%）， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle （37 times， 24.83%）， Codonopsis Radix （34 times， 22.82%）， Astragali Radix （34 times， 22.82%） and so on. The common medicinal pairs were “Ophiopogonis Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix”， “Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - Codonopsis Radix”， and “Ophiopogonis Radix - Astragali Radix”. The common triple medicinal combinations were “Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - Ophiopogonis Radix - raw Rehmanniae Radix”， “Ophiopogonis Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma - Ginseng Radix et Rhizoma”， and “Ophiopogonis Radix-Cinnamomi Ramulus-Schisandrae Chinensis Fructus”. The important association rules were “GlycyrrhizaeRadix et Rhizoma Praeparata cum Melle， raw Rehmanniae Radix → Ophiopogonis Radix”， “Paeoniae Radix Rubra， Ginseng Radix et Rhizoma → Salviae Miltiorrhizae Radix”， and “Platycladi Semen， Astragali Radix → Schisandrae Chinensis Fructus”. New prescriptions obtained by entropy clustering were “Codonopsis Radix， Ziziphi Spinosae Semen， Ginseng Radix et Rhizoma， and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle”， “Amber， Nardostachyos Radix et Rhizoma， Polygonati Rhizoma， Paeoni Aeradix Rubra， and Corni Fructus”. Conclusion?When?developing high-efficiency new medicines for the treatment of arrhythmia， heart-blood stasis syndrome is considered as the treatment syndrome. The core medicines in prescriptions should be modified compatibility of Ophiopogonis Radix， Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle.

????Keywords：?arrhythmia; TCM compounds; patents; syndrome; compatibility rules

心血管疾病是人群患病和死亡的首要原因，極高危國(guó)家心血管疾病死亡率為低風(fēng)險(xiǎn)國(guó)家2倍以上，而極高危國(guó)家主要集中于發(fā)展中國(guó)家^[1]。2017年6月發(fā)布的《中國(guó)心血管病報(bào)告2016》顯示，目前，中國(guó)心血管病死亡人數(shù)居城鄉(xiāng)居民總死亡人數(shù)之首。2004年在中國(guó)調(diào)查顯示，35～59歲人群中房顫患病率為0.42%，60歲以上人群為1.83%，并呈上升趨勢(shì)^[2]。心律失常是臨床常見(jiàn)的心血管疾病，可使原有心臟疾病病情加重。目前，針對(duì)心律失常疾病主要有藥物治療與非藥物治療。藥物治療主要為化學(xué)藥物治療，如美托洛爾聯(lián)合普羅帕酮可顯著降低心律失常的發(fā)生率^[3];非藥物治療作為藥物治療的補(bǔ)充，主要指器械輔助治療，但上述療法均存在一定局限性。

中醫(yī)藥經(jīng)過(guò)多年臨床研究及對(duì)心律失常辨證分型的把握，對(duì)該病防治研發(fā)了大量療效確切的復(fù)方專利。本研究基于國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療心律失常中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)，采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）^[4-5]進(jìn)行分析，為研發(fā)治療心律失常的高效中藥新藥提供依據(jù)。

1 ?資料與方法

1.1 ?數(shù)據(jù)來(lái)源

登錄國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站（http：//www.sipo.gov.?cn/），點(diǎn)擊進(jìn)入“政務(wù)服務(wù)平臺(tái)”界面，依次選擇“專利申請(qǐng)”“專利公布公告查詢”，進(jìn)入“高級(jí)查詢”界面，在“名稱”項(xiàng)目中填寫“心律失常 and 中藥”，點(diǎn)擊“查詢”進(jìn)行專利檢索。檢索專利公布時(shí)間范圍：2003年4月-2018年1月。

1.2 ?納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中公布的全國(guó)范圍內(nèi)關(guān)于治療心律失常的中藥復(fù)方專利;國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療心律失常含中藥提取物專利。排除標(biāo)準(zhǔn)：酒類、茶類及其他飲料類專利;保健品類專利;食品類專利;未在國(guó)家專利摘要中明確指出具體中藥復(fù)方組成的專利;專利主要成分非中藥/中藥提取物。

1.3 ?數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

參照2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》^[6]和《中藥學(xué)》^[7]規(guī)范藥物名稱。中藥提取物轉(zhuǎn)換成中藥名稱后進(jìn)行錄入，中藥藥物組成相同的專利僅錄入1次。建立心律失常中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入專利藥物組成數(shù)據(jù)，錄入完成后進(jìn)行2次核查，將相異率控制在5%以下。

1.4 ?數(shù)據(jù)分析

采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用“數(shù)據(jù)分析”模塊，包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律及中藥復(fù)方新方挖掘等，對(duì)治療疾病的核心藥物及其組合關(guān)系進(jìn)行探索。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。本研究通過(guò)設(shè)置合理的“置信度”“支持度”“相關(guān)度”“懲罰度”，并進(jìn)行熵聚類分析，得出核心組合，總結(jié)治療心律失常中藥復(fù)方專利藥物的一般規(guī)律。

2 ?結(jié)果

2.1 ?一般資料

納入治療心律失常的中藥復(fù)方專利149項(xiàng)，包含藥物614味。單項(xiàng)專利藥味數(shù)最多28味，最少2味，平均（11±5.64）味。

2.2 ?主治證候

149項(xiàng)治療心律失常中藥復(fù)方專利中最常見(jiàn)的主治證候?yàn)樾难鲎枳C（65次、43.62%），其次為氣陰兩虛證（33次、22.15%），見(jiàn)表1。

2.3 ?高頻單味藥

149項(xiàng)治療心律失常中藥復(fù)方專利中高頻藥物有麥冬（43次、28.86%）、丹參（42次、28.19%）、炙甘草（37次、24.83%）、黨參（34次、22.82%）、黃芪（34次、22.82%）等，見(jiàn)表2。

2.4 ?高頻藥對(duì)

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為15（10.07%）、置信度為1，得到149項(xiàng)治療心律失常中藥復(fù)方專利中常見(jiàn)藥對(duì)有“麥冬-丹參”“炙甘草-黨參”“麥冬-黃芪”等，見(jiàn)表3。

2.5 ?高頻角藥

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為8（5.37%）、置信度為1，得到149項(xiàng)治療心律失常中藥復(fù)方專利中常見(jiàn)角藥有“炙甘草-麥冬-生地黃”“麥冬-丹參-人參”“麥冬-桂枝-五味子”等，見(jiàn)表4。

2.6 ?關(guān)聯(lián)規(guī)則

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為6（4.03%）、置信度為0.78，得到149項(xiàng)治療心律失常中藥復(fù)方專利中重要關(guān)聯(lián)規(guī)則有“炙甘草、生地黃→麥冬”“赤芍、人參→丹參”“柏子仁，黃芪→五味子”等，見(jiàn)表5。核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖1。

2.7 ?核心藥物組合

根據(jù)檢索出治療心律失常方劑數(shù)據(jù)預(yù)讀，設(shè)定相關(guān)度為8、懲罰度為5，聚類分析得出3味藥物核心組合，見(jiàn)表6。

2.8 ?新處方

在核心組合基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到8組3味中藥的新方聚類核心組合，見(jiàn)表7。再聚類后得到新處方4首，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，見(jiàn)表8、圖2。

3 ?討論

目前，治療心律失常西藥長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生耐藥性及不良反應(yīng)^[8]。中醫(yī)治療心律失常在方劑藥味選用上常結(jié)合臨床診治經(jīng)驗(yàn)。《傷寒論》“傷寒，脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之”成為歷代治療心律失常的經(jīng)典方，并沿用至今。

心律失常的證候分型復(fù)雜，本研究分析149項(xiàng)治療心律失常中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)，得出常見(jiàn)的主治證候有心血瘀阻證（65次、43.62%）、氣陰兩虛證（33次、22.15%）、陰虛火旺證（17次、11.41%）、心陽(yáng)兩虛證（17次、11.41%）、痰火擾心證（7次、4.70%）及水氣凌心證（6次、4.03%）等。心主血脈，心脈功能的正常維持必源于心氣充沛、血液充盈以及脈道通利。氣行則血行，心氣不足難以運(yùn)血而行，血液則無(wú)法充盈。心陰濡潤(rùn)心臟經(jīng)脈，耗傷致心臟經(jīng)脈失養(yǎng)，脈道則無(wú)法通利。心氣與心陰二者俱損，故使心臟功能及節(jié)律失調(diào)。久病體虛、痰濕內(nèi)阻或失血過(guò)多，致脈不充盈，心氣難行血而瘀。瘀血積聚，阻塞心脈，血液無(wú)法輸布，心脈血液則無(wú)法充盈，故使心臟功能及節(jié)律失調(diào)。

本研究納入治療心律失常的中藥復(fù)方專利149項(xiàng)，包含藥物614味，高頻藥物有麥冬（43次、28.86%）、丹參（42次、28.19%）、炙甘草（37次、24.83%）、黨參（34次、22.82%）、黃芪（34次、22.82%）等。《神農(nóng)本草經(jīng)》載：“麥門冬，味甘，平。主心腹結(jié)氣，傷中，傷飽，胃絡(luò)脈絕，羸瘦，短氣。久服輕身，不老，不饑。”故麥冬涼潤(rùn)養(yǎng)胃，疏經(jīng)通絡(luò)。麥冬含多種抗心律失常和擴(kuò)張外周血管作用的小分子物質(zhì)，如氨基酸、β-谷甾醇、沿階草甾體皂苷、多量葡萄糖及葡萄糖苷等^[9]。《神農(nóng)本草經(jīng)》載：“丹參味苦，微寒。主心腹邪氣，腸鳴，幽幽如走水，寒熱積聚，破癥，除瘕，止煩滿，益氣。”丹參可治療氣血凝滯所致的痹證、心悸及血虛氣滯諸證。丹參能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，改善心肌缺血、梗死和心臟功能，調(diào)整心律，擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)，有抗凝、促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、抑制血栓形成的作用^[10]。

通過(guò)組方規(guī)律分析可知，149項(xiàng)中藥復(fù)方專利中常見(jiàn)藥對(duì)有“麥冬-丹參”“炙甘草-黨參”“麥冬-黃芪”等，常見(jiàn)角藥有“炙甘草-麥冬-生地黃”“麥冬-丹參-人參”“麥冬-桂枝-五味子”等，重要關(guān)聯(lián)規(guī)則有“炙甘草、生地黃→麥冬”“赤芍、人參→丹參”“柏子仁，黃芪→五味子”等，基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)的核心藥物有麥冬、丹參、炙甘草等，運(yùn)用熵聚類方法提取出的新方組合熵層次聚類得到的新處方有“黨參、酸棗仁、人參、炙甘草”“琥珀、甘松、黃精、赤芍、山茱萸”等。這與臨床治療該病多運(yùn)用活血化瘀、補(bǔ)益氣陰的辨治觀點(diǎn)相符。

本研究表明，心律失常中藥復(fù)方專利存在一定規(guī)律，研發(fā)高效新藥時(shí)，可考慮以心血瘀阻證為主治證候，以麥冬、丹參、炙甘草等為處方核心藥物配伍進(jìn)行加減。本研究心律失常中醫(yī)證候分析存在主觀判斷誤差，有一定局限性。后期將結(jié)合藥物藥味、藥性及名老中醫(yī)治療心律失常的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行深入研究，為臨床研發(fā)治療心律失常中藥新藥提供參考。

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