卵巢癌患者血清CA125、HE4、ROMA指數變化及其影響因素分析

張海燕，張延林

(安陽市人民醫院檢驗科，河南 安陽 455000)

長期臨床隨訪研究顯示，卵巢癌的平均診斷水平較低，其早期診斷靈敏度不足25%[1]，特異度較低，仍有較高的漏診率和誤診率。尋找可靠而經濟的評估早期卵巢癌發生風險的指標就有極其重要的臨床意義。血清學指標的檢測在婦科惡性腫瘤的發生過程中具有重要的參考價值，其能夠評估卵巢上皮細胞異常分裂、細胞破裂、DNA持續性擴增等過程中糖蛋白的釋放水平，評估卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌等惡性腫瘤的擴散或者癌細胞轉移的風險。人附睪蛋白4（Human epididymisprotein4，HE4）、 糖 類 抗 原 （cancer antigen 125，CA125）和羅馬指數（ROMA）等在婦科惡性腫瘤中異常高表達，相關指標的高表達與卵巢癌的發生具有密切的關系[2－4]，但對于 CA125、HE4、ROMA 與卵巢癌臨床病理特征的關系研究不足。為了進一步評估相關指標與卵巢癌的發病關系，從而為臨床上卵巢癌的診斷提供潛在參考指標，本研究回顧性分析2016年1月－2017年10月在我院接受手術治療的卵巢癌患者的臨床資料，揭示了不同指標的表達變化及其與患者臨床分期、癌細胞分化等的關系，報告如下。

1 資料與方法

1．1 患者一般資料 回顧性分析 2016年 1月－2017年10月在我院接受手術治療的卵巢癌患者100 例，年齡 48～75 歲，平均 62．23±3．16 歲。納入標準：⑴年齡≥18周歲；⑵確診為卵巢癌者；⑶無其他系統嚴重疾病者；排除標準：⑴臨床資料不完全者；⑵存在其他部位原發腫瘤者。另取對照組為年齡≥18周歲的無腫瘤疾病者100例，年齡49～77歲，平均62．25±3．21歲。 兩組的一般資料比較無差別，具有可比性。

1．2 檢測方法 采集空腹靜脈血約5ml，自然抗凝后以3000r/min離心10min，取上清液采用酶聯免疫吸附法測定血清中HE4和CA125水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

ROMA 計算方式： 絕經前：PI=－12．0+2．38in(HE4)+0．0626in(CA125)絕經后：PI=－8．09．0+1．04in(HE4)+0．732in(CA125)，ROMA=exp(PI)/(1+exp(PI))×100%

1．3 評價指標 觀察兩組研究對象人附睪分泌蛋白4(HE4)、CA125和ROMA指數水平，比較不同臨床病理特征卵巢癌患者HE4、CA125和ROMA指數的差異，并分析其影響因素。

1．4 統計學處理 采用SPSS 11．5軟件進行分析。計數和計量資料分別采用率和均數±標準差表示。兩組研究對象人附睪分泌蛋白4(HE4)、CA125和ROMA指數水平的比較采用t檢驗進行分析，不同臨床病理特征卵巢癌患者HE4、CA125和ROMA指數的比較采用卡方檢驗進行分析，采用回歸分析法分析影響卵巢癌患者HE4、CA125和ROMA指數的因素。以P＜0．05為差異具有統計學意義。

2 結果

2．1 兩組研究對象HE4、CA125和ROMA指數水平的比較 卵巢癌組患者的HE4、CA125和ROMA指數水平均明顯高于對照組（t=－97．488、－116．041、－153．143，P＜0．001）。 見表 1。

表1 兩組研究對象HE4、CA125和ROMA指數水平的比較

2．2 不同臨床病理特征卵巢癌患者HE4和CA125表達的比較 臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、組織學分級為中、低分化、有淋巴結轉移的乳腺癌患者血清HE4和CA125陽性表達率較高，不同年齡的患者無明顯差別。見表2。

2．3 不同臨床病理特征卵巢癌患者ROMA指數的比較 臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、組織學分級為中、低分化、有淋巴結轉移的乳腺癌患者ROMA指數較高，不同年齡的患者無差別。見表3。

2．4 影響卵巢癌患者血清 HE4、CA125和 ROMA指數水平的因素分析 將單因素分析有意義的臨床分期、組織學分級和淋巴結轉移作為自變量，將卵巢癌患者的HE4、CA125和ROMA指數作為因變量進行多因素分析，結果顯示，組織學分級和淋巴結轉移是影響卵巢癌患者血清HE4、CA125和ROMA指數的因素。見表4。

表2 不同臨床病理特征卵巢癌患者血清HE4和CA125表達的比較

表3 不同臨床病理特征卵巢癌患者ROMA指數的比較

表4 影響卵巢癌患者血清HE4、CA125和ROMA指數水平的因素

3 討論

卵巢癌的發生能夠通過增加盆腔內臟器的轉移，促進腫瘤肺部轉移或者腦轉移的發生，影響到患者的生存率。手術治療仍然是目前臨床上治療卵巢癌的主要方式，一項包含了256例樣本量的中晚期卵巢癌的臨床回顧性分析研究顯示，中晚期卵巢癌的五年生存率不足30%，手術的復發率可達25%以上[5]，而治療后的無瘤生存期等均無明顯的改善。臨床上多數卵巢癌患者早期確診時已處于臨床的中晚期，疾病的診斷時機或者早期診斷水平對于改善卵巢癌的臨床預后具有極為重要的臨床價值[6]。血清學指標的檢測，能夠顯著提高婦科惡性腫瘤的早期診斷水平，從而為腫瘤的手術提供依據。同時血清學指標的檢測方便、經濟負擔低，容易在廣大基層醫療機構廣泛開展。

HE4主要表達于新生兒部分平滑肌組織、血管內皮細胞或者肝腎組織中，在成年人中的表達陽性率較低。近年來相關研究顯示，HE4在惡性腫瘤的發生過程中可能發揮了重要的作用，HE4的高表達能夠在促進子宮內膜腺體細胞、卵巢生發上皮細胞等的持續性增殖、分化障礙，并影響到癌細胞的粘附及侵襲等病理過程[7，8]；CA125是重要的廣譜糖蛋白指標，其表達量的改變能夠提示癌細胞DNA核持續性擴散的風險，癌細胞膜表面相關糖蛋白的分解釋放，在促進CA125表達水平上升的同時，還可以促進患者癌細胞內腫瘤相關信號通路AKT或者MAPK的異常表達[9，10]。ROMA是綜合CA125及HE4的重要評估體系，其在卵巢等惡性腫瘤的診斷過程中能夠避免單一指標診斷的靈敏度或者特異度不足的缺點。部分研究揭示了CA125或者HE4在卵巢惡性腫瘤中高表達的趨勢，但對于其與患者淋巴結轉移或者臨床分期的關系研究不足。

本研究發現，在卵巢癌患者血清中存在相關指標的異常高表達，其中HE4和CA125的高表達趨勢提示二者均可能參與到了卵巢的病情進展過程中，HE4和CA125的持續性上升能夠通過促進癌細胞的基因錯配修復、癌細胞生物學特征的改變，加劇婦科惡性腫瘤的發生[11，12]：⑴HE4的高表達促進了卵巢上皮來源惡性腫瘤癥狀過程中紡錘體的形成、DNA末端結構的修飾等，提高了癌細胞的增殖速度；⑵CA125的高表達能夠促進癌細胞膜表面糖蛋白的激活，增加癌細胞內P16或者P56的表達，干預到癌相關信號通路的交錯式激活。尚陳宇等[13，14]在探討了不同臨床分期的卵巢癌患者血清腫瘤相關分子譜的改變后發現，HE4和CA125的平均上升幅度可達25%、45%以上，同時患者的病情進展越快、臨床分期越晚，HE4和CA125等指標的上升越為明顯。在探討不同臨床病理特征的卵巢癌患者血清中相關分子改變后發現，發生了淋巴結轉移、臨床分期較晚患者癌細胞分化障礙較差的患者中，HE4和CA125的表達濃度較高，提示HE4和CA125與卵巢癌的臨床病理特征密切相關，這主要考慮與相關指標的高表達對于癌細胞血管內皮、淋巴結內皮細胞粘附分子adherin 1的表達上調，促進了癌細胞對于臨近正常組織的浸潤，提高了癌細胞遠處轉移的風險等有關，同時也考慮與HE4和CA125對于腫瘤細胞早期分化過程中分化成熟誘導因子的調控作用有關[15]。ROMA與患者淋巴結轉移等臨床病理特征的關系同樣較為密切，主要因為ROMA綜合了HE4及CA125等指標，具有更為理想的預測及病情評估價值。而組織學分級和淋巴結轉移等與CA125或者HE4的關系更為密切，相關臨床病理特征是影響到腫瘤糖蛋白分子表達的重要風險因素。

綜上所述，卵巢癌患者的HE4、CA125和ROMA指數水平較高，明顯是受組織學分級和淋巴結轉移所影響的。