合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒h-FABP、PAF、MMP-9及TIMP-1的變化及與心功能的關(guān)系

惠曉霞，王琪，魏秀麗

(1、南陽(yáng)市中心醫(yī)院兒科，河南 南陽(yáng) 473000；2、河南省兒童醫(yī)院PICU，河南 鄭州 450000；3、南陽(yáng)市中心醫(yī)院PICU，河南 南陽(yáng)473000)

川崎病（kawasaki disease，KD）即皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，好發(fā)于嬰幼兒，以全身性血管炎為主要病理改變，尤其以冠狀動(dòng)脈受累最多見(jiàn)，已成為兒科后天性心臟病的重要原因之一，也是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因。早期明確診斷、及時(shí)治療對(duì)改善患兒的預(yù)后尤為重要[1]。

超聲心動(dòng)圖可顯示冠狀動(dòng)脈的改變，但只能檢測(cè)冠狀動(dòng)脈起始部位的主要分支，對(duì)遠(yuǎn)端病變不能很好地顯示。冠狀動(dòng)脈造影診斷準(zhǔn)確，但檢查費(fèi)用高、存在一定的危險(xiǎn)性。心內(nèi)膜下心肌活檢可確診心肌病變，但屬于有創(chuàng)性檢查，患兒家長(zhǎng)往往不能接受。實(shí)驗(yàn)室檢查創(chuàng)傷小、費(fèi)用低，已成為川崎病重要的輔助診斷手段，但目前仍無(wú)特異性檢測(cè)指標(biāo)[2]。血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白（h－FABP）是心肌缺血早期標(biāo)志物，與心功能水平相關(guān)。血小板活化因子（PAF）、基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物 （TIMP－1）則反映血管炎癥程度，上述指標(biāo)與心肌細(xì)胞損傷密切相關(guān)，但其與川崎病患兒心功能的關(guān)系相關(guān)研究較少。本研究探討了川崎病患兒 h－FABP、PAF、MMP－9、TIMP－1的水平變化及與心功能的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選選取 （2014年1月至2016年1月）確診的川崎病患兒67例進(jìn)行回顧性分析，其中37例患兒未合并冠狀動(dòng)脈病變（A組）、30例患兒合并冠狀動(dòng)脈病變（B組）。A組37例，男21例、女 16 例，年齡 6 個(gè)月～8 歲，平均 3．2±1．7 歲。 B 組30例，男18例、女 12例，年齡6個(gè)月～7歲，平均3．0±1．9 歲。 兩組的年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

1．2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴川崎病患兒的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2002年日本皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征研究協(xié)作組修訂的川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵在本院接受治療，臨床檢查資料完整；⑶患兒年齡≤5歲，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、頸部非膿性淋巴結(jié)腫大、眼結(jié)合膜充血、口腔黏膜彌漫充血、楊梅舌、掌跖紅斑、手足硬性水腫等，血清學(xué)檢查如白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血小板增加、C反應(yīng)蛋白升高、血沉加快；⑷超聲心動(dòng)圖或血管造影檢查診斷川崎病患兒是否存在冠脈病變。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴合并心肌炎、心力衰竭、腎臟疾病、骨骼肌損傷性疾病的的患兒；⑵臨床治療、檢查資料不完整的患兒；⑶由本院轉(zhuǎn)院治療的患兒；⑷合并其他疾病的患兒。

1．3 指標(biāo)檢測(cè)方法 患兒入院24h內(nèi)（急性期）、治療2～3周（恢復(fù)期）分別靜脈穿刺采血5ml，3000r/min低速離心5min，分離血清，保存于－80℃冰箱中備用。統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清h－FABP、PAF、MMP－9、TIMP－1，標(biāo)本避免反復(fù)凍融。檢測(cè)儀器為美國(guó)伯騰公司EXL800型多功能酶標(biāo)儀，試劑盒為美國(guó)ADR公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)要求操作以確保結(jié)果準(zhǔn)確可信。

1．4 超聲心動(dòng)圖 檢測(cè)川崎病患兒入院24h內(nèi)（急性期）、治療2～3周 （恢復(fù)期）的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心臟指數(shù)（CI）。患兒取平臥位，平靜呼吸。將超聲探頭置于胸骨左緣第3、4肋間，涂抹耦合劑后作弧形轉(zhuǎn)動(dòng)掃查，LVEF、CI結(jié)果由儀器直接讀出。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 16．0進(jìn)行處理，所有計(jì)量指標(biāo)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson線(xiàn)性相關(guān)分析法；P值＜0．05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 急性期，B組患者的 h－FABP、PAF、MMP－9 水平高于 A 組 （P＜0．05），B 組的 TIMP－1 水平低于 A 組 （P＜0．05）；恢復(fù)期：B 組患者的 h－FABP、PAF、MMP－9、TIMP－1水平高于 A 組（P＜0．05）；見(jiàn)表 1。

2．2 兩組患者的心功能指標(biāo)比較 急性期，B組患者的 LVEF、CI水平低于 A 組（P＜0．05）；恢復(fù)期：B 組患者的 LVEF、CI水平高于 A 組（P＜0．05）；見(jiàn)表 2。

2．3 合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒急性期h－FABP、PAF、MMP－9、TIMP－1 水平與的心功能的相關(guān)性 急性期，合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒急性期 h－FABP、PAF、MMP－9 水平與患兒 LVEF%、CI%均呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系 （P＜0．05），TIMP－1 水平與患兒 LVEF%、CI%的相關(guān)性不顯著（P＜0．05）；見(jiàn)表3。

表1 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

時(shí)間 組別急性期A組B組t值P值恢復(fù)期A組B組t值P值h－FABP（ng/ml） PAF（Mu/ml） MMP－9（μg/L） TIMP－1（μg/L）11．7±4．5 33．9±9．2 12．084＜0．001 5．3±1．8 6．9±2．1 3．358 0．001 372．8±48．6 498．6±71．3 8．562＜0．001 254．0±29．5 298．4±38．1 5．377＜0．001 288．6±92．4 849．2±209．5 14．635＜0．001 31．8±9．3 221．0±84．5 13．543＜0．001 389．5±28．6 338．6±31．7 6．901＜0．001 113．2±6．9 244．0±27．5 27．914＜0．001

表2 兩組患者的心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者的心功能指標(biāo)比較（±s）

時(shí)間急性期恢復(fù)期組別 LVEF（%） CI（%）A組B組t值P值A(chǔ)組B組t值P值68．9±4．1 56．3±5．2 10．818＜0．001 69．1±3．3 62．4±5．7 6．019＜0．001 3．52±0．25 2．61±0．38 11．278＜0．001 3．55±0．21 3．02±0．24 9．636＜0．001

表3 相關(guān)性分析

3 討論

川崎病是一種以全身血管炎癥為主要病理改變的急性發(fā)熱出疹性疾病，可引起嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥[3]，已成為兒童獲得性心臟病的首要病因[4]。嚴(yán)重的心血管病變導(dǎo)致患兒心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙后興奮－收縮－耦聯(lián)機(jī)制受到破壞而導(dǎo)致心肌損傷[5，6]。

川崎病患兒有無(wú)心肌細(xì)胞損害的早期診斷非常重要[7]。h－FABP是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種心肌缺血早期標(biāo)志物，特異性大量存在于心肌組織中[8]。當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)快速釋放到血中而引起血液中h－FABP急劇升高[9]。本研究中發(fā)現(xiàn)，不論是急性期還是恢復(fù)期，合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒的血清h－FABP水平均高于未合并冠狀動(dòng)脈病變者，因此可將血清h－FABP水平作為判斷川崎病患兒是否合并冠狀動(dòng)脈病變的輔助指標(biāo)之一。

MMP-9在組織重構(gòu)、炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等生理病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[10]，正常情況下在TIMP-1的嚴(yán)格控制下分泌[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊損傷區(qū)域存在大量的活性MMP-9，與血管基質(zhì)的代謝紊亂密切相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在川崎病急性期TIMP-1水平下降，失去對(duì)MMP-9分泌的控制，MMP-9被大量誘導(dǎo)產(chǎn)生。而在恢復(fù)期，合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒的血清MMP-9、TIMP-1水平均高于未合并冠狀動(dòng)脈病變者，這是由于合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒機(jī)體的自我修復(fù)功能引起TIMP-1代償性升高，以控制MMP-9的異常分泌。

川崎病患兒血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，可引起血小板活化，PAF大量釋放[13]。而PAF可形成正反饋機(jī)制，促進(jìn)血小板釋放和聚集，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[14]。但PAF水平與是否合并冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系臨床研究較少[15]。

綜上所述，合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒h-FABP、PAF、MMP-9的水平顯著升高，并且與患兒心功能受損具有一定的相關(guān)性，可將其作為川崎病患兒是否合并冠狀動(dòng)脈病變的輔助診斷指標(biāo)。