抗N—甲基—D—天冬氨酸受體腦炎29例回顧分析

錢穎　曹秉振

[摘要] 目的 探討抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的臨床表現、磁共振（MRI）圖像、腦脊液（CSF）特點及治療轉歸。 方法 選取2011年1月～2017年3月濟南軍區總醫院、山東大學齊魯醫院、山東省立醫院、山東大學第二醫院29例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，分析病例特點，隨訪病情轉歸。 結果 29例患者年齡為2～70歲，平均（27.83±13.46）歲。其中男性患者12例，2例隨訪發現腫瘤；女性患者17例，3例隨訪發現腫瘤。本研究29例患者臨床癥狀表現為精神癥狀（89.7%）、癲癇發作（69.0%）、運動障礙（65.5%）、中樞性低通氣（20.7%）、意識水平下降（44.8%）及自主神經功能障礙（58.6%）。CSF常規、生化檢查陽性率為70.0%，96.6%患者血清抗NMDAR抗體陽性，所有患者CSF中抗NMDAR抗體陽性。82.8%出現腦電圖異常，多表現為雙額、顳、中央導聯為主的輕度（20.7%）至中重度（62.1%）慢波。55.2%患者頭顱MRI檢查有異常表現，多見于額顳葉T2-Flair異常信號。所有患者均給予免疫治療，5例患者接受利妥昔單抗、環磷酰胺或硫唑嘌呤治療，1例患者接受血漿置換治療，1例合并小細胞癌患者行化療，2例合并畸胎瘤患者行手術治療。3例患者隨訪死亡，26例患者預后良好（改良Rankin量表評分0～2分）占89.7%。 結論 CSF抗NMDAR抗體陽性為其主要實驗室檢查異常項。絕大部分患者腦電圖異常，并與病情嚴重程度相關。大多數患者早期一線免疫治療效果良好，合并腫瘤的患者及早的手術切除及化療可以減輕病情，改善預后。

[關鍵詞] 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎；臨床表現；腦脊液；核磁共振；治療轉歸

[中圖分類號] R742.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0054-05

[Abstract] Objective To explore the clinical characteristics of anti-NMDAR encephalitis， including clinical manifestation， magnetic resonance imaging （MRI） findings， cerebrospinal fluid changes （CSF） and treatment outcome. Methods Clinical data of 29 cases with anti-NMDAR encephalitis from January 2011 to March 2017 were collected in four medical centers， including Ji′nan Military General Hospital， Qilu Hospital of Shandong University， Shandong Provincial Hospital， and the Second Hospital of Shandong University. The characteristics of cases were analyzed and the patients were followed up. Results The age of 29 patients was ranged from 2 to 70 years， with a mean value of （27.8±13.46）. There were 12 males and 17 females. Tumors were detected in 2 males and 3 females during the follow-up periods. The clinical manifestations included psychiatric symptoms （89.7%）， seizures （69.0%）， dyskinesia （65.5%）， hypoventilation （20.7%）， recognizant levels drop （44.8%） and autonomic instability （58.6%）. Positive rate of CSF routine and biochemistry tests was 70.0%， 96.6% patients with positive anti-NMDA receptor antibodies in serum， and all patients with positive anti-NMDA receptor antibodies in CSF. The EEG records were abnormal in 82.8% patients， with mild degree （20.7%） and middle and serious degree （62.1%） in generalized or frontal to temporal areas. Abnormal MRI changes were observed in 55.2% patients， in which the most common manifestations were T2-FLAIR hyper intensities in frontal and temporal lobes. All patients were treated with immunotherapy， among of whom 5 patitents received immunosuppressive agent （Rituximab， Cyclophosphamide or Azathioprine）， 1 patitent received plasmapheresis， 1 patitent diagnosed with small cell carcinoma received chemotherapy， 2 patitents were diagnosed with teratoma and received surgical resection. Death occurred in 3 patitents - during the follow-up period， the remaining 26 （89.7%） cases experienced well recoveries （modified Ranking scale 0-2）. Conclusion In anti-NMDAR encephalitis patients， the positive anti-NMDAR antibody in CSF is the most common laboratory findings. The abnormal electroencephalogram （EEG） records occur in most cases and correlated with the severity of anti-NMDAR encephalitis. Most patients receive a substantial recovery by early stage first-line immunosuppressive treatments. Surgical resection and chemotherapy improve prognosis for the cases with tumors.

[Key words] Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis； Clinical features； CSF； MRI； Treatment outcom

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎屬于自身免疫性腦炎的一種，最早由Dalmau等[1-2]因在患者體內發現抗海馬和前額葉神經細胞的NMDAR抗體而提出。其可發生于任何年齡，可伴發腫瘤，且多為成熟型卵巢畸胎瘤[3]；病程可分為前驅期、精神癥狀期、無反應期、多動期和恢復期，主要癥狀表現為迅速進展的精神行為異常，記憶力減退，運動、語言、意識、睡眠障礙，癲癇發作，通氣失調和自主神經功能紊亂等[4]。臨床上多通過上述癥狀及腦脊液（CSF）抗谷氨酸（Glu）NR1 IgG抗體陽性伴或不伴血清抗Glu NR1 IgG抗體陽性進行診斷[5]。早期診斷和治療可以改善患者預后[6]，主要治療方案包括抗腫瘤治療、免疫治療和支持對癥治療[4，7-8]。本研究對29例抗NMDAR腦炎患者的臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、電生理表現及治療方案和預后進行總結分析，以期為神經科醫務工作者對該疾病診治提供一定的參考。

1對象與方法

1.1 研究對象

選取2011年1月～2017年3月濟南軍區總醫院、齊魯醫院、山東省省立醫院、山東大學第二附屬醫院抗NMDAR腦炎患者共29例。本研究經濟南軍區總醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意。納入標準：①有下列至少2項神經功能缺損表現：精神癥狀、癲癇發作、意識障礙、認知障礙、運動障礙、睡眠障礙、自主神經功能紊亂、中樞性低通氣；②CSF抗NMDAR抗體陽性伴或不伴血清抗NMDAR陽性。排除標準：①Ⅰ型或Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV）檢測陽性的患者；②僅血清抗NMDAR抗體陽性患者；③無法除外其他病因造成的精神行為異常的患者。

1.2 輔助檢查

血清檢查，包括甲狀腺功能、免疫球蛋白、腫瘤標志物、病原體檢測、抗核抗體、抗神經元抗體、抗NMDAR抗體等；CSF檢查，包括CSF壓力、常規、生化、免疫球蛋白、抗NMDAR抗體；頭顱MRI、EEG等。當同一檢查項目有多次報告時，若非同一醫院檢查，則采納患者確診時就診醫院的檢查結果；若為同一醫院不同時期檢查，采納治療前或發病早期的檢查結果。

1.3 隨訪

采用電話、門診或住院隨訪相結合的方式，對患者進行治療后1個月、3個月、半年、1年隨訪，并對患者的生存質量及腫瘤篩查情況進行調查研究。治療前后生存質量采用改良的Rankin量表（mRS）0～6分進行評價[9]：0分為完全沒有癥狀；1分為盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經常從事的職責和活動；2分為輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動，但能處理個人事物而不需幫助；3分為中度殘障，需要一些協助，但行走不需要協助；4分為重度殘障，離開他人協助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要；5分為嚴重殘障，臥床不起，大小便失禁、須持續護理和照顧；6分為死亡。

2 結果

2.1 臨床表現

29例抗NMDAR腦炎患者中男性12例（41.4%），女性17例（58.6%）；年齡2～70歲，平均發病年齡為（27.83±13.46）歲。5例（17.2%）患者合并腫瘤，其中3例神經系統癥狀的出現早于腫瘤的發現。病前2周內出現前驅癥狀者17例（58.6%），其中16例為發熱、頭痛、乏力、流涕、咳嗽等流感樣癥狀；1例為腹痛、腹瀉等腸道感染癥狀。

12例（41.4%）首發癥狀為精神行為異常，9例（31.0%）首發于癲癇，8例（27.6%）首發其他癥狀。26例（89.7%）出現一種及以上精神癥狀，其中18例（62.1%）出現行為異常，15例（51.7%）出現性格改變，8例（27.6%）出現幻覺。20例（69.0%）出現癲癇發作，其中以全身強直-陣攣發作最為常見，共16例（80.0%），單純部分性發作3例（15.0%），失神發作、復雜部分性發作各1例（5.0%）；在全面性發作患者中有3例（18.8%），為癲癇持續狀態。19例（65.5%）運動障礙，其中11例（37.9%）為口面部異常運動，6例（20.7%）四肢不自主運動，1例（3.4%）同時合并上述兩種運動障礙，1例（3.4%）復雜骨盆運動。20例患者（69.0%）出現癲癇發作，13例（44.8%）發生意識水平下降，20例患者（69.0%）出現認知障礙，18例（62.1%）出現語言障礙，7例（24.1%）出現睡眠障礙。17例（58.6%）出現自主神經功能紊亂。6例（20.7%）出現中樞性低通氣。在疾病發展過程中，合并感染者10例（34.5%），其中肺部感染6例（20.7%），口腔感染、鼻竇炎各1例（3.4%），肺部合并腦部感染1例（3.4%），肺部合并泌尿系感染1例（3.4%）。

2.2 實驗室檢查

所有患者在治療前均行血液和CSF抗NMDAR抗體檢查，其中CSF Anti-NMDAR陽性29例（100%），血液Anti-NMDAR陽性28例（96.6%）。

血液相關檢查中，6例患者電解質紊亂（20.7%）；21例患者行腫瘤篩查，其中4例神經元特異性烯醇化酶（NSE）升高，1例CA125升高；15例患者行甲狀腺功能檢查，3例FT3、FT4發生改變，1例甲狀腺相關抗體即甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶（TPO）升高；19例患者行免疫球蛋白檢查，2例出現IgG、IgE同時升高，1例出現IgG、IgA同時降低；17例患者行抗Hu/Yo/Ri抗體檢查，其中1例抗Yo、AMP抗體可疑陽性，其余均為陰性。22例患者行病原學檢查，1例肺炎支原體抗體陽性。18例抗核抗體檢查中，ANA陽性者1例，SSA可疑陽性者1例。

CSF其他檢查中，29例患者CSF壓力50～< 400 mmH2O（正常值80～180 mmH2O，1 mmH2O = 0.098 kPa），升高者6例；白細胞（0～96）×106/L[正常值（0～8）×106/L]，升高者15例；蛋白0.03～1.12 mg/dL（正常值15～45 mg/dL），升高者8例。22例患者行CSF免疫球蛋白檢查，CSF-IgA升高者4例，降低者2例；CSF-IgG升高者9例，降低者2例；CSF-IgM升高者3例，降低者2例。12例CSF-OB檢查中2例陽性。

2.3 影像學檢查

29例患者行頭顱MRI檢查，16例未見明顯異常；13例異常患者中，最常受累的部位為腦葉，其中顳葉5例，頂葉4例，額葉2例，海馬l例。其他部位：基底節區/側腦室4例，橋腦2例，胼胝體1例，小腦1例。見圖1。

2.4 腦電圖

腦電圖異常多表現為雙側額、顳、中央導聯為主的δ波或θ波功率增高。在部分中重度異常的患者中可見尖慢綜合波、棘慢波、中-高波幅棘波群等癲癇波。在28例行腦電圖檢查的患者中，正常4例，邊緣狀態1例，輕度異常者5例，中度異常者13例，重度異常5例。

2.5 診斷

18例（62.1%）患者在明確診斷前發生誤診，其中14例（48.3%）誤診為病毒性腦炎，3例（10.3%）誤診為精神或心理疾病，1例（3.4%）誤診為多發性硬化。距明確診斷的天數為11～390 d，中位數27 d。

2.6 治療

明確診斷后，28例患者開始一線免疫治療。其中19例患者行激素沖擊聯合免疫球蛋白治療，3例單行大劑量激素沖擊治療，5例單純靜脈免疫球蛋白治療，1例患者行血漿置換。5例行免疫抑制劑治療的患者中，1例利妥昔單抗治療，2例環磷酰胺，1例硫唑嘌呤治療，1例環磷酰胺聯合硫唑嘌呤治療。1例小細胞癌患者行依托泊苷和順鉑聯合化療。2例患者在明確卵巢畸胎瘤后手術切除。6例病情嚴重者在治療過程中使用過輔助呼吸治療。

2.7 預后

患者預后較好，其中7例患者完全恢復正常，12例患者僅遺留輕微癥狀（mRS評分1分），4例患者可自主完成日常生活活動（mRS評分2分）。出院時mRS評分較入院改善的患者21例，其中明顯改善（評分改善≥ 2分）者6例；無明顯變化者6例，發生惡化者2例。截至2017年3月（mRS評分改善者25例，其中明顯改善（評分改善≥ 2分）者17例；無明顯改變者1例，惡化者3例，均死亡。隨訪過程中發生復發患者3例，均復發1次。

3 討論

2005年，NMDAR被發現及定義，抗NMDAR腦炎逐漸被大家所認識[10]。NMDAR為除嚴重的脫髓鞘性腦脊髓炎以外最常見的自身免疫性腦炎[11-16]，可發生于任何年齡段，多發生于伴或不伴腫瘤的育齡期婦女或兒童。本研究中所有患者的年齡、性別比例符合上述情況。男女患者的腫瘤發生率均不高，且無明顯差異，而較常見的并發腫瘤為卵巢畸胎瘤和肺癌。兒童患者的腫瘤發生率明顯低于成年人。部分患者NSE、CA125升高，考慮癌前病變或早期腫瘤過小，常規檢查不能發現。因此，在隨訪期間對該類患者進行腫瘤篩查是十分必要的。

抗NMDAR腦炎的臨床分期分為5期：前驅期、精神異常期、無反應、多動期和恢復期，各期之間無明顯分界[4]。國外報道[17-18]，70%的患者存在神經系統、呼吸系統、消化系統等感染的前驅癥狀。本研究患者的前驅感染癥狀同相關報道，但發生率較低（58.6%）。抗NMDAR腦炎患者最常見的癥狀為精神行為異常和癲癇，精神行為異常的發生率為77%，癲癇發生率為76%[11，19]。本研究中，首發癥狀即出現精神行為異常的患者占41.4%，癲癇占31.0%；在整個病程中，發生精神行為異常患者占89.7%，癲癇占69.0%。因此，在突發的精神病和癲癇患者中，應高度警惕抗NMDAR腦炎的患病可能。

本研究29例患者的血液和CSF常規及生化相關檢查均未見特異性改變，主要根據血液和腦脊液抗NMDAR抗體陽性對其確診。1例患者CSF中抗NMDAR抗體陽性，血液中抗NMDAR抗體陰性，可能與抗NMDAR抗體為鞘內合成有關[20]。在影像學檢查中，44.8%患者出現了MRI表現異常，且為常見的顳葉、海馬、基底節等部位的改變[21]，而患者癥狀嚴重程度與影像學改變無明顯相關性。85.7%的患者腦電圖出現異常，64.3%的患者為中至重度異常，且患者腦電圖改變與臨床癥狀呈一致性。因此，監測腦電圖改變可指導該疾病的診治。

大量研究表明，早期治療可以改善預后[22]。其主要治療方案包括腫瘤治療和免疫治療。抗NMDAR腦炎與腫瘤有一定的相關性。早期的腫瘤治療可以改善預后，減少復發。一線免疫治療包括免疫球蛋白、糖皮質激素、血漿置換單獨或聯合應用[23]。二線免疫治療包括利妥昔單抗、環磷酰胺單獨或聯合應用[4]。本研究的5例腫瘤患者中，2例畸胎瘤患者術后經免疫治療恢復正常，無后遺癥無復發；2例小細胞癌的患者均未行手術，1例住院期間行化療及免疫治療，1例單純免疫治療，均死亡。所有患者均行免疫治療，其中3例死亡，1例癥狀較輕者無明顯改善，其余25例患者均得到改善。復發3例患者再次激素治療仍有效。

我國抗NMDAR腦炎男性發病率高，腫瘤合并率低。臨床癥狀[24]主要以精神行為異常和癲癇為主，無特征性影像學改變；主要依靠典型癥狀和血、CSF抗NMDA抗體陽性明確診斷。該病預后較好，早期診斷和治療可改善預后、減少復發。合并腫瘤且無法手術切除的患者往往提示預后不良。

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（收稿日期：2018-03-30 本文編輯：任 念）