煙霧病是一種慢性進展性腦血管疾病

潘鋒

煙霧病對于許多人來說還是一種陌生的疾病，16年前全軍腦血管病中心主任、解放軍第三〇七醫院神經外科主任段煉教授從日本學成回國后，在中國率先系統開展了煙霧病診斷和治療研究，通過大力推廣煙霧病知識和診療方法，極大地提高了我國的煙霧病知曉率和早診早治水平。段煉教授在接受記者采訪時說，我國是心腦血管病大國，腦卒中導致大量患者致殘致死，而煙霧病是導致腦卒中的一個重要原因。雖然目前顱內外血管重建手術仍是煙霧病的主要治療方法，但真正根治希望在于深入探索煙霧病的病因和發病機制。

煙霧病主要發生于黃種人

段煉教授首先介紹說，煙霧病（moyamoya disease，MMD）又稱為自發性基底動脈環閉塞癥，是一種少見的慢性進展性腦血管疾病，主要表現為腦內大血管緩慢的狹窄并最終發生堵塞，病變可累及雙側大腦后動脈，因代償擴張的血管在動脈造影時形似“煙霧”故而得名。煙霧病的發病存在地域、年齡、性別等差異，主要發生于黃種人，發病率最高的是日本，其次是韓國和中國等東南亞地區，歐美、非洲及拉美等地區發病率較低。2005年的一項調查顯示，美國煙霧病發病率約為10萬分之0.086，而亞裔人種發病率是白種人的4.6倍。

日本和韓國的流行病學調查顯示，煙霧病的發病率和患病率均有上升趨勢，而中國大陸目前尚無全國性煙霧病流行病學調查數據。南京地區2000～2007年的區域性調查顯示，煙霧病患病人數為202例，患病率和發病率分別為10萬分之3.92和年10萬分之0.43。臺灣地區2000年至2011年的區域性調查顯示，臺灣地區煙霧病平均發病率為年10萬分之0.5，并且呈逐年上升趨勢，2011年成人患者發病率達到年10萬分之1.74。以上幾項區域性流行病學調查雖然提示，我國煙霧病的發病率和患病率低于日本、韓國，但由于可能受到調查方法等因素的影響，中國煙霧病發病率和患病率可能遠高于目前結果。解放軍第三〇七醫院2012年發表在《Stroke》雜志上的一項研究顯示，中國煙霧病發病地區分布不均衡，中原和華北地區發病率較高，如河南省、河北省、山東省和北京市等地區。

段煉教授介紹，煙霧病發病年齡呈典型的“雙峰”分布，在兒童和成人階段分別有一個發病高峰。2011年日本的一項調查顯示，兩個發病高峰分別為5～9歲和40歲左右；2014年韓國的調查結果為，10～19歲和50～59歲；我國南京地區和解放軍三〇七醫院的調查為，5～9歲和35～39歲。煙霧病發病率女性高于男性，日本男女患者性別比為1比1.8，韓國為1比1.9，美國男女患者比例為1比2.2，中國臺灣地區男女患者比例為1比1.4，但中國大陸地區男女比率接近1比1。

病因及發病機制不明

段煉教授說，煙霧病病因和發病機制至今不明。一些研究提示煙霧病的發生、發展可能是先天遺傳缺陷和后天環境等多種因素共同作用的結果，自身免疫功能異常，腦血管特殊結構造成的血流動力學因素等可能都在煙霧病發病中起了重要作用。

遺傳學研究發現，煙霧病主要發生在亞裔人群，6%至15%的患者有家族史，同卵雙胞胎同時罹患煙霧病的概率為80%，煙霧病患者同胞及其后代罹患煙霧病的風險較一般人群分別要高42倍和34倍。煙霧病遺傳模式為多基因遺傳或低外顯率的常顯遺傳，流行病學證據揭示煙霧病存在易感基因，包括與免疫相關的基因人類白細胞抗原（HLA）基因，與血管平滑肌功能相關的基因，與血管新生或血管生成相關的基因和易感基因RNF213等。

2011年一項應用全基因組關聯研究（GWAS）和外顯子測序技術的研究，在17號染色體上發現了一個新的煙霧病易感基因環指蛋白213（RNF213）。RNF213是目前唯一一個經全基因組關聯研究及外顯子測序研究雙重確認的煙霧病易感基因。多項研究證實，RNF213基因多態性與煙霧病發病風險高度相關。日本的一項研究在95%的家族性煙霧病和80%的散發煙霧病病例中發現了RNF213基因p.R4810K 位點的突變，隨后韓國和日本的研究都發現發生p.R4810K純合子突變的煙霧病患者病情進展快，預后差。p.R4810K位點基因多態性是廣泛存在于東亞人群中的基礎性基因突變，其變異率在中日韓煙霧病患者中并不相同，日本為60%至90%， 韓國為73%至79%，中國為13%至31.4%。RNF213易感基因確切的生物學功能尚不完全清楚。有研究認為，RNF213的突變可能引起血管生成活性降低，干擾了內皮細胞血管新生的信號傳導通路。但近期有幾項應用RNF213敲除小鼠進行的動物實驗發現，正常環境下RNF213敲除的小鼠，腦血管并未發生煙霧病樣改變，表明盡管RNF213的突變可能與煙霧病密切相關，但煙霧病的發病過程很可能是一個多基因共同作用的結果。除了p.R4810K位點，另有其他SNP位點的突變也被發現與煙霧病相關，包括rs148731719、rs397514563等。

此外，一系列臨床研究提示，煙霧病可能與患者自身免疫功能異常有關，患者的自身抗體如甲狀腺自身抗體等水平較正常人增高。通過高通量蛋白芯片技術，最新發現有6種自身免疫抗體在煙霧病患者中表達異常，但其具體機制尚未徹底闡明；另有研究發現一些炎癥性細胞因子如白介素-1，單核細胞趨化蛋白1等在煙霧病患者的血清中表達水平升高；血管內皮生長因子等也在煙霧病患者的血清中表達水平升高，由于這些細胞因子表達異常的具體機制尚不明確，缺乏特異性，因此迄今還沒有找到煙霧病的特異性生物學標志物。

段煉教授從事煙霧病診治工作伊始便開始收集患者血清樣本，逐步建成了有近5000例樣本的世界最大的煙霧病DNA樣本庫。他與安徽醫科大學歷時5年聯合攻關，對散發煙霧病患者的易感基因進行了全基因組關聯研究，新發現人類基因組上有11個染色體區域（包含26個SNPs）與煙霧病強相關，其中19個SNPs是獨立的SNPs位點，共涉及13個易感基因，這項工作將為建立疾病預警體系，發現診斷與療效評價標志物提供有效的藥物治療靶點以及形成精準防治方案提供有效證據，從而提升中國在煙霧病診療研究方面的國際學術地位。

DSA是診斷煙霧病的金標準

段煉教授介紹，煙霧病臨床類型總體上可分為缺血型和出血型兩大類，主要分為8種類型，包括短暫性腦缺血發作（TIA）型、頻發性TIA型、癲癇型、頭痛型、梗塞型、出血型、無癥狀型及其他。根據動脈狹窄程度與代償性側支形成情況的差異，臨床表現而有所不同，輕者以TIA發病，表現為頭疼、癲癇、肢體無力、感覺異常及視力、視野改變等，重者則以腦梗死或腦出血起病。

段煉教授介紹，有關研究顯示，煙霧病臨床表現存在明顯的年齡、性別以及地區差異。如日本北海道地區缺血型煙霧病占57.4%，出血型為21.0%，無癥狀為17.8%；其中小于10歲的患者缺血型占78.4%，出血型占2.7%，無癥狀型占13.5%；而大于10歲的患者缺血型占53.5%，出血型占24.3%，無癥狀型占18.7%。韓國出血型占42.4%，缺血型占57.4%，癲癇癥狀占4%，在成人患者中，出血型高達69%。中國南京區域性調查顯示，無論是兒童還是成人，出血型所占比例遠高于其他國家，占56%，缺血型為40%。解放軍第三〇七醫院單中心802例患者回顧分析發現，缺血型占70%，出血型占14%，兒童缺血型占95.9%，出血癥狀占4.1%；成人缺血型79.8%，出血型占20.2%。總體來看，中國成人煙霧病患者以缺血型為主，日本韓國則以出血型為主。

段煉教授說，目前已有多種輔助檢查技術應用于煙霧病的診斷。數字減影血管造影（DSA）被認為是診斷煙霧病的金標準。經顱多普勒超聲（TCD）因其無創、價廉、便攜等優點，成為煙霧病易感人群篩查的首選方法，TCD可探測到煙霧病患者雙側頸內動脈末端、大腦中動脈、大腦前動脈狹窄或閉塞的相應頻譜，TCD還可用于患者術后效果評估，但TCD與醫生的操作能力和經驗密切相關。核磁共振成像（MRI）與CT相比，更容易及時敏感地發現小缺血灶，并且有利于判斷缺血灶的新舊程度，磁共振血管造影（MRA）可替代DSA進行診斷。對于出血型煙霧病患者，CT是最為重要的檢查方法，對于明顯的腦梗塞患者，CT能清晰地顯示梗死病灶。CT灌注（CTPI）、核磁灌注成像（MRPI）是評估大腦血流的有效簡便方法，可用于評估煙霧病患者腦血流灌注情況，為臨床治療提供依據。如當腦血流儲備尚處于正常范圍時，且患者無臨床缺血癥狀，可暫時密切隨訪觀察。

段煉教授說，目前國內外尚無一致的煙霧病診斷標準，總體而言，煙霧病診斷要求至少要滿足以下3條DSA表現：第一是ICA末端和或ACA和或MCA起始端狹窄或閉塞；第二是動脈期可見閉塞或狹窄病變附近的異常煙霧狀血管網；第三是上述表現應為雙側性。當MRI和MRA能夠明確證實上述表現時，可不必進行DSA檢查。此外，由于煙霧病的病因未明，因此需要排除動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、顱內腫瘤和其他基礎疾病等。

手術仍是重要治療方法

段煉教授指出，由于病因不明，目前煙霧病尚無特效性治療方案。在藥物治療方面，應用血管擴張劑、皮質激素、抗血小板聚集藥物等可以緩解煙霧病癥狀，但對患者的再卒中率和死亡率等遠期療效均無改善。乙酰水楊酸或其他抗血小板藥物用于煙霧病的治療，是因為有研究表明其可能會阻止血管狹窄加重。有多項研究證實，目前甲狀腺功能亢進、吸煙和女性是煙霧病進展的獨立危險因素，對于血流動力學尚處于穩定期和無癥狀型煙霧病患者，控制可能誘發病情進展的危險因素是十分必要的，對于合并甲狀腺功能亢進的煙霧病患者，必須嚴格控制甲狀腺激素水平。

段煉教授說，目前顱內外血管重建手術是治療煙霧病的重要方法。血管重建術可以增加腦血流量，改善腦血流儲備不足。煙霧病患者出現局部腦血流量下降或腦血流儲備能力下降，同時存在臨床缺血癥狀是實施血管重建術的指征，早期診斷和早期干預是煙霧病患者取得良好預后的關鍵。

顱內外血管重建術主要包括直接血管重建術、間接血管重建術和聯合血管重建術。直接血管重建術最經典的術式是顳淺動脈-大腦中動脈血管吻合術，已廣泛用于煙霧病治療。但其局限性在于對血管的管徑、位置走形等血管條件要求較高，一些血管條件差的患者無法應用該術式，且操作復雜，對顯微操作技術要求較高。間接血管重建術有很多方法，包括常用的有顳肌貼敷術、腦硬膜顳淺動脈血管融通術等。聯合血管重建術是將直接與間接血管重建術或幾種不同的間接血管重建術聯合應用，其效果更佳。

段煉教授說，煙霧病外科手術方法的選擇，究竟哪個方式最好，目前還沒有最終答案。2018年7月在韓國首爾舉行的世界煙霧病大會中，雖然各國與會專家經廣泛討論也未對手術時機和術式選擇達成共識，但段煉教授認為，個性化治療即根據每個患者的具體情況和醫生的經驗來選擇手術方式，是取得良好手術效果的關鍵。

段煉教授指出，造成煙霧病患者圍術期并發癥的因素很多，其中最重要的是患者術前的血流動力學狀態，腦血流儲備能力下降嚴重的患者，容易在圍術期發生腦梗死。此外，術中的血壓控制、血清碳酸氫根濃度以及氧分壓等，均與圍術期并發癥相關，需要引起麻醉醫生的重視。硬膜外血腫是煙霧病術后常見的并發癥，與其他開顱手術相比，煙霧病患者的硬膜外血腫更需要積極的處理，即使沒有明顯的占位效應，如一旦出現較嚴重的臨床癥狀，需及早處理。此外，術中縫合皮膚時，要注意針距和松緊度，防止顳淺動脈原供血區域的皮膚因缺血而導致愈合不良。

段煉教授介紹，血管重建手術能夠有效地降低缺血型煙霧病患者的再卒中率，學界已經達成共識。研究顯示，成人煙霧病患者術后卒中年發生率為0至1.6%，與未手術患者相比，卒中風險降低了70%以上。兒童患者術后的卒中年發生率為0.2%，預后較成人更佳，兒童煙霧病患者術后認知功能也可得到改善，表現出良好的社會適應能力。但國外經驗表明，手術目前并不能完全徹底解決煙霧病問題，如出血型煙霧病顱內外血管重建的成功，并不能完全阻止出血的再次發生，但可減少再次發生的概率。

段煉教授解釋道，煙霧病是一個慢性進展性疾病，其自然病程目前尚不完全清楚，有研究顯示，缺血型患者的卒中年發生率在4.2%至13.3%之間，出血型患者的卒中年發生率在1.7%至11.5%之間，無癥狀型患者的卒中年發生率約為3.2%。成人煙霧病患者6年內的疾病進展率約為20%。另一項針對單側煙霧病的隨訪研究發現，約15%的患者在3年內出現對側病變。總體上講，80%以上的患者早期手術干預后可以恢復正常的工作和生活。

段煉教授最后強調，目前國內對煙霧病的認識仍有不足，尤其是一些基層醫療單位，往往將煙霧病誤診為腦炎、癲癇等疾病，由于診療不及時，常常使患者大腦處于長期缺血狀態，嚴重被影響患兒智力發育；成人發病則會造成腦梗塞、腦出血，甚至嚴重致殘。煙霧病發病多為兒童和青壯年，高致殘致死率不僅導致患者社會行為能力和社會認知能力退化，甚至造成抑郁和精神病，而且將給患者和患者家庭帶來巨大的災難性影響。我們如果能實現對煙霧病的早診早治，大多數患者在成功治療后都可以恢復正常生活和工作。

專家簡介

段煉，教授，主任醫師，博士生導師；現任解放軍第三〇七醫院神經外科主任，全軍腦血管病中心主任；兼任全軍神經外科專業委員會副主任委員，北京醫學會神經外科委員會常委，國家衛健委腦卒中防治專家委員會缺血性卒中外科專業委員會常委等職。長期從事腦血管病、尤其是煙霧病及腦惡性膠質瘤等的診療和科研工作并取得顯著成效，迄今已完成煙霧病顱內外血管重建手術8000余例，手術量居世界首位，榮立三等功兩次。