重組人促紅細胞生成素聯合神經節苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床效果

朱敏　蘇彩云　陳巧玲

[摘要] 目的 研究重組人促紅細胞生成素（EPO）聯合神經節苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的效果。 方法 選取2016年1月～2017年6月于淮北礦工總醫院就診的HIE的患兒80例，根據治療方法將其分為對照組（40例）和研究組（40例）。對照組患兒采用單唾液酸四己糖神經節苷脂（GM-1）進行治療，研究組采用GM-1與重組人EPO的聯合用藥治療，治療持續10～14 d。采用新生兒神經行為表（NBNA）評價兩組患兒出生后7、14、28 d的神經行為；采用智能發育評估量表（CDCC）和中樞神經系統評價量表（Gesell）分別對兩組患兒3月齡和6月齡時的智能發育和發育商進行評價，并評價兩組的治療效果和預后。 結果 兩組患兒在出生后7 d時，NBNA評分差異無統計學意義（P > 0.05），研究組患兒在出生后14 d和28 d時，NBNA評分均顯著高于對照組（P < 0.05）；兩組患兒6月齡的智力發育指數（MDI）、心理運動發育指數（PDI）評分及Gesell評分均顯著高于3月齡（P < 0.05），研究組3月齡及6月齡患兒MDI、PDI評分及Gesell評分均顯著高于對照組（P < 0.05）；研究組患兒的總有效率為92.50%，顯著高于對照組的75.00%（P < 0.05），且兩組后遺癥及預后差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 重組人EPO與GM-1聯合用藥可以明顯改善HIE患兒的神經行為和中樞神經系統功能，具有良好的臨床療效，安全性較高，具有較高的臨床應用價值。

[關鍵詞] 重組人促紅細胞生成素；神經節苷脂；新生兒缺氧缺血性腦病；療效

[中圖分類號] R742 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0066-05

[Abstract] Objective To study the clinical effect of recombinant human erythropoietin （EPO） combined with gangliosides on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy （HIE）. Methods A total of 80 cases of children with HIE were selected and divided into the control group （40 cases） and the study group （40 cases） in Huaibei Miner General Hospital from January 2016 to June 2017 according to the treatment. The control group was treated with Monosialoteterahexosyl ganglioside （GM-1）. the study group was treated with GM-1 and recombinant human EPO， and the treatment lasted for 10-14 day. The NBNA scale was used to evaluate the neurobehavior on the 7th， 14th， and 28th day after birth. The CDCC and Gesell scales were used to evaluate the intellectual development and developmental quotients of the two groups at 3 months and 6 months of age， respectively， and the therapeutic efficacy and prognosis of the two groups were evaluated. Results There was no significant difference in NBNA scores between the two groups 7 d after birth （P > 0.05）. The NBNA scores of the study group were significantly higher on the 14th and 28th day after birth than in the control group （P < 0.05）. MDI， PDI scores and Gesell scores at 6 months of age in both groups were significantly higher than those at 3 months of age （P < 0.05）. The MDI， PDI scores and Gesell scores of the study group at 3 months and 6 months of age were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）. The total effective rate in the study group was 92.50%， which was significantly higher than the 75.00% in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in sequelae and prognosis between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The combination therapy of GM-1 and recombinant human EPO can significantly improve the neurobehavioral and central nervous system function in children with HIE. The treatment method has good clinical efficacy， high safety， and has great clinical application value.

[Key words] Recombinant human erythropoietin； Ganglioside； Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy； Treatment effect

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是由各種原因引起的腦組織缺血缺氧導致的新生兒腦部病變[1]。患兒癥狀表現為神經系統損害，這是造成新生兒以及胎兒急性死亡的重要原因之一。HIE多采用單唾液酸四己糖神經節苷脂（monosialoteterahexosyl ganglioside，GM-1）進行治療。GM-1多存在于動物的細胞膜中，廣泛分布于中樞神經系統[2]，其對脊髓損傷和神經退變具有一定的治療作用[3]，但GM-1對HIE臨床治療效果不穩定。因此，臨床著手研究應用重組人促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）對HIE進行治療。重組人EPO是一種由腎臟分泌的由165個氨基酸構成的糖蛋白，其具有神經營養、神經保護及調節胚胎發育的作用[4]。目前，聯合應用GM-1與重組人EPO對HIE進行治療的研究報道較少。本研究對HIE患兒進行GM-1與重組人EPO的聯合用藥治療，并探討其臨床療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年6月于淮北礦工總醫院（以下簡稱“我院”）就診的HIE的新生兒80例，其中男54例，女26例；平均胎齡（38.98±2.18）周，平均出生體重（3502.44±488.42）g。按照《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》[5]判定輕度59例，輕度21例；出生1 min阿普加（Apgar）評分為（4.63±1.34）分，5 min內Apgar評分（6.33±1.84）分。根據治療方法將所有患兒分為對照組和研究組，每組40例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患兒家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）HIE診斷均符合中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》[5]；（2）胎齡37～43周，出生體重> 2500 g；（3）患兒經頭顱MR和CT檢查存在腦損傷的臨床表現；（4）存在以下情況之一：①患兒動脈臍帶血pH值< 7；②出生后出現精神系統癥狀持續24 h以上，精神系統癥狀表現如意識改變（過度興奮、嗜睡、昏迷），肌張力改變（增高或減弱），原始反射異常（吸吮、擁抱反射減弱或消失），病重時可有驚厥，腦干征狀（呼吸節律改變、呼吸節律不齊、呼吸減慢、呼吸暫停等中樞性呼吸衰竭，瞳孔改變、對光反應遲鈍或消失，部分患兒可有眼球震顫，前囟張力增高）；③出生1 min內Apgar評分≤ 7分，且在5 min內Apgar評分5～9分。

排除標準：①具有先天性顱腦疾病、腦實質出血、蛛網膜下腔出血的患兒；②存在宮內感染的患兒；③存在電解質紊亂的患兒；④合并心、肝、腎等嚴重先天性疾病的患兒；⑤存在嚴重免疫系統缺陷疾病的患兒。

1.3 方法

兩組均進行常規治療，保持患兒的呼吸道通暢，維持患兒全身良好的血液灌注，采用苯巴比妥鈉注射液10 mg/（kg·次）（0.1 g/1 mL，福建省閩東力捷迅藥業有限公司，國藥準字H20057834，生產批號：S151138）控制驚厥，給予甘露醇注射液0.125～0.250 g/（kg·次）（250 mL∶50 g，安徽雙鶴藥業有限公司，國藥準字H34023604，生產批號：2015230913）脫水降低顱內壓。對照組在常規治療的基礎上給予靜脈注射單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液（2 mL∶20 mg，齊魯制藥有限公司，國藥準字H20056783，生產批號：S20150515），1次/d，20 mg/次。研究組在對照組治療的基礎同時給予注射用重組人促紅細胞生成素（3000 U/支，成都地奧九泓制藥廠，國藥準字S19991005，生產批號：S20150911），隔日1次，300 U/（kg·次）。兩組均進行10～14 d治療。

1.4 療效評價

1.4.1 神經行為 采用新生兒神經行為測定法[6]（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）進行評估。測定項共20項，5個部分，分別為新生兒行為能力（6項）、被動肌張力（4項）、主動肌張力（4項）、原始反射（3項）及一般反應（3項），每項最高分值為2分，滿分為40分，得分越高說明新生兒神經行為能力越好。分別于兩組患兒出生后7、14及28 d進行測定。

1.4.2 智能發育評估 兩組患兒分別于3月齡和6月齡時進行智能發育評估（Chinese infant intelligence development scale，CDCC），評估包括智力發育指數（mental development index，MDI）評分和心理運動發育指數（psychomoter developmental index，PDI）評分[7]，MDI和PDI項總分均為100分，得分越高說明智能發育情況越好。

1.4.3 中樞神經系統評價 兩組患兒分別于3月齡和6月齡時采用Gesell發育診斷量表進行評價，量表由檢查者進行觀察和記錄。該量表分為4個能區，即運動能、應物能、言語能和應人能，發育商（developmental quotient，DQ）=發育年齡/實際年齡×100%，分數越高說明DQ越高[8]。

1.4.4 療效評價 顯效：經治療后，意識恢復，呼吸改善，驚厥次數減少，原始反射正常，肌張力正常；有效：經治療后，意識、呼吸、驚厥次數、原始反射及肌張力癥狀部分好轉；無效：經治療后，意識、呼吸、驚厥次數、原始反射及肌張力癥狀沒有明顯改善[9]。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4.5 隨訪 兩組患兒在進行2周治療后均辦理出院，并由負責人對患兒家屬做好治療后的隨訪工作，叮囑患兒家屬要在規定時間內來院進行隨訪檢查。隨訪6個月，記錄兩組患兒癲癇、腦癱、發育遲緩、智障后遺癥的發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒NBNA評分比較

兩組患兒在出生后14、28 d的NBNA評分均顯著高于出生后7 d（P < 0.05）。研究組患兒在出生后14、28 d時NBNA評分均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。見表2。

2.2 兩組患兒MDI、PDI評分及Gesell評分比較

兩組患兒6月齡的MDI、PDI評分及Gesell評分均顯著高于3月齡，研究組3月齡及6月齡患兒MDI、PDI評分及Gesell評分均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患兒臨床療效比較

研究組患兒的總有效率為92.50%，顯著高于對照組的75.00%，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患兒預后結果

兩組患兒的治療預后比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

HIE是引起新生兒神經系統發育異常、新生兒早期死亡的重要原因之一，其中HIE患兒中有25%～30%留有永久性的神經系統缺陷[10]。若無及時合理的治療方案，中、重度的HIE患兒易產生癲癇、腦癱、發育遲緩、智力低下等嚴重后遺癥[11]。選擇有效合理的治療方案，可提高HIE患兒的治療效果，改善治療預后。GM-1注射治療是臨床基本的用藥治療，能促進神經元的生成和再生[12]。近年來，臨床研究中開始應用重組人EPO對HIE進行藥物治療。重組人EPO在機體內可抑制細胞死亡途徑激活，促進神經細胞和血管的再生，促進腦損傷動物的空間記憶，改善認知缺陷[13-14]。

NBNA評分可以評價新生兒行為能力，并能及早發現患兒的輕微腦損傷，以便進行早期干預[15-18]。本研究中，研究組患兒在出生后14 d和出生后28 d時NBNA評分均顯著高于對照組（P < 0.05），提示GM-1與重組人EPO聯合治療方法可以顯著改善HIE治療后期的新生兒行為能力。這可能與GM-1與重組人EPO減輕興奮氨基酸的細胞毒性，抑制NO的過度合成的機制有關[19]。研究認為[20-21]，GM-1、EPO治療新生兒HIE具有顯著效果，可推廣應用。MDI和PDI評分分別反映幼兒智力發育和精神運動情況；Gesell評分法可以揭示幼兒的心理功能。3個評分方法得到的結果用以評價患兒治療后的智力、精神和心理發育情況。本研究中MDI、PDI評分和Gesell評分結果顯示，兩組患兒6月齡的MDI、PDI評分及Gesell評分均顯著高于3月齡，研究組3月齡及6月齡患兒MDI、PDI評分及Gesell評分均顯著高于對照組（P < 0.05），提示GM-1與重組人EPO聯合治療可以顯著改善HIE患兒的智力、精神和心理發育情況。這可能與重組人EPO具有提高神經干細胞中組織相容性抗原Ⅰ類和Ⅱ類分子表達，促進神經干細胞和神經突觸生長分化的功能有關[22]。此外，研究發現，研究組治療有效率（92.50%）顯著高于GM-1治療的對照組（75.00%），且后遺癥預后結局方面差異無統計學意義（P > 0.05）。提示GM-1聯合重組人EPO可以提高HIE的治療效果，且不會增加后遺癥的發生概率。GM-1可以通過血腦屏障，與損傷區的神經阻滯結合，從而穩定膜的結構，但其作用神經營養因子發揮神經保護作用的過程是一種慢性的反應過程[23]。重組人EPO能減輕機體內炎性反應，增強抗凋亡基因Bcl-xL的表達，促進神經營養因子合成，從而增強GM-1的神經營養作用，改善患兒的長期認知功能[24]。

綜上所述，GM-1聯合重組人EPO治療HIE可以有效減輕患兒的神經細胞損害，促進其神經功能認知，改善智力、精神和心理發育，提高療效，且其安全性好，有較高的臨床價值。

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（收稿日期：2018-05-03 本文編輯：任 念）