咖啡酸對食管癌放療后骨髓抑制的防治效果

杜遵民　賈海鵬　楊莉莉　陳洪雷　陳方國

[摘要] 目的 觀察咖啡酸片防治食管癌患者放療所致骨髓抑制的臨床效果。 方法 選擇2014年6月～2017年10月解放軍第八十八醫院經病理證實并接受放療的食管癌患者72例，采用隨機數字表法分為咖啡酸（CFA）組和對照組，每組各36例。CFA組從放療開始口服咖啡酸片300 mg/次，3次/d，至放療結束，共6周；對照組單純放療，不服用任何升血藥物，當出現出現骨髓抑制時，再給予重組人粒細胞刺激因子注射液和/或重組人白細胞介素-11注射劑，直至血象正常。觀察兩組骨髓抑制發生率和白細胞、血紅蛋白和血小板水平。 結果 CFA組患者骨髓抑制發生率、Ⅲ度和Ⅳ度骨髓抑制發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；CFA組患者放療后1～6周各時間點白細胞和血小板數均明顯高于對照組，差異有統計學性意義（P < 0.05）；CFA組患者放療后2～6周各時間點血紅蛋白水平明顯高于對照組，差異有統計學性意義（P < 0.05）。 結論 咖啡酸防治食管癌患者放療所致的骨髓抑制效果顯著。

[關鍵詞] 咖啡酸；食管癌；放療；骨髓抑制

[中圖分類號] R735.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0085-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects of caffeic acid （CFA） on bone marrow suppression induced by radiotherapy in patients with esophageal cancer. Methods From June 2014 to October 2017， in NO.88 Hospital of PLA， 72 patients with esophageal cancer were selected， they were divided into CFA group and control group by random number table， with 36 cases in each group. Patients in CFA group were given oral CFA tablet 300 mg/time， 3 times/d， lasted until the end of radiotherapy， for 6 weeks； patients in control group were given radiotherapy only， once the bone marrow suppression occured， according to the degree of leucopenia or thrombocytopenia， the patients were given recombinant human granulocyte colony stimulating factor and/or recombinant human interleukin-11 injection subcutaneously. The incidence rate of bone marrow suppression， number of white blood cells （WBC） ， hemoglobin （Hb）， platelet （PlT） were observed. Results The incidence rate of bone marrow suppression， incidence rate of Ⅲ and Ⅳ degree bone marrow suppression in the CFA group were significantly lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The number of WBC and PlT in the CFA group 1-6 weeks after radiotherapy were significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The number of Hb in the CFA group 1-6 weeks after radiotherapy was significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Caffeic acid can effectively prevent and treat bone marrow suppression induced by radiotherapy in patients with esophageal cancer.

[Key words] Caffeic acid； Esophageal cancer； Radiotherapy； Bone marrow suppression

咖啡酸片的主要成分是咖啡酸（caffeic acid，CFA），CFA化學名稱3-（3，4-二羥苯基）-丙烯酸廣泛存在于多種可食性植物及中草藥中，具有抗氧化、抗炎和止血、升白細胞、升血小板等作用，臨床上用于各種原因引起的白細胞減少癥、血小板減少癥的治療[1]。本研究組前期研究發現CFA能促進輻射小鼠的造血恢復，對輻射引起的造血系統損傷有防護作用[2]。解放軍第八十八醫院（以下簡稱“我院”）血液科、放療科應用咖啡酸片防治食管癌放療引起的骨髓抑制取得良好效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月～2017年10月我院住院的食管癌放療患者，包括食管癌術后、放棄手術和晚期無手術指征的患者共72例。其中男49例，女23例；年齡41～75歲，中位年齡56歲；病理類型：鱗狀細胞癌55例，腺癌17例；腫瘤位置：食管上段15例，食管中段38例，食管下段19例。將所有患者采用隨機數字表法隨機分為CFA組和對照組，每組各36例。CFA組中男24例，女12例；年齡41～73歲，中位年齡55歲；病理類型：鱗狀細胞癌27例，腺癌9例；腫瘤位置：食管上段8例，食管中段18例，食管下段10例。對照組中男25例，女11例；年齡42～75歲，中位年齡57歲；病理類型：鱗狀細胞癌28例，腺癌8例；腫瘤位置：食管上段7例，食管中段20例，食管下段9例。所有病例均完成放療。兩組患者年齡、性別、腫瘤位置和病理分型等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①所有患者均經病理學檢查確診為食管癌，此前未進行過放射治療；②治療前外周血白細胞數≥4.0×109/L，血紅蛋白≥110 g/L，血小板≥100×109/L；③Karnofsky評分≥60分；④放療前使用內窺鏡、食管攝片、CT和/或MRI進行腫瘤部位評價，無放療禁忌；⑤預計生存期3個月以上。

排除標準：①伴遠處轉移、食管穿孔和消化道出血征象；②合并有嚴重的心、肝、肺、腦和腎疾患；③既往患血液系統疾病；④患精神系統疾病，認知功能障礙；⑤對咖啡酸片過敏。

1.3 治療方法

1.3.1 放療方法 兩組患者均接受瑞典醫科達公司PRICISE型醫用電子直線加速器照射，射線為6～10 mV電子線，根據影像學檢查結果確定食管病變部位，并結合淋巴結轉移情況按食管癌放射治療規范[3]勾畫靶區，采用三維適形或調強放療，進行常規分割照射，劑量200 cGy/次，5次/周，6周完成，總劑量為60 Gy。

1.3.2 用藥方法 CFA組從放療第1天開始口服咖啡酸片（德州德藥制藥有限公司，國藥準字H37020537，生產批號：2102140503）300 mg/次，3次/d，至放療結束，共6周；對照組單純放療，不服用任何升白細胞、血小板藥物，在放療期間當白細胞數降至2.0×109/L時給予重組人粒細胞刺激因子注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20063065，生產批號：201404065KBB），按照2～5 μg/kg，1次/d，皮下注射，白細胞數回升至正常后停藥；當血小板數降至50×109/L時給予用重組人白細胞介素-11注射劑（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20030017，生產批號：201405072LAC），25～50 μg/kg，1次/d，皮下注射，血小板數回升至正常后停藥。

1.4 觀測指標及療效判定

自放療開始，每周檢測患者血常規及肝功能、腎功能，觀察記錄骨髓抑制反應及藥物不良反應；骨髓抑制判定參照WHO急性及亞急性毒性反應分度標準[4]，分為0～Ⅳ度。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 18.0對數據進行分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；重復測量的計量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CFA對外周血白細胞數的影響

放療前兩組患者外周血白細胞數比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。放療后兩組患者白細胞數均出現明顯下降，放療后1～6周兩組患者白細胞數均明顯低于放療前，差異有統計學意義（P < 0.05）；放療后1～6周各個時間點CFA組白細胞數均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 CFA對血紅蛋白水平的影響

放療前兩組患者血紅蛋白水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。放療后兩組患者血紅蛋白水平均出現下降，對照組患者放療后2～6周、CFA組患者放療后3～6周血紅蛋白水平均明顯低于放療前，差異有統計學意義（P < 0.05）；放療后2～6周各個時間點CFA組患者血紅蛋白水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 CFA對外周血小板數的影響

放療前兩組患者血小板數比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。放療后兩組患者血小板數均出現明顯下降，放療后1～6周兩組患者血小板數均明顯低于放療前，差異有統計學意義（P < 0.05）；放療后1～6周各個時間點CFA組血小板數均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 CFA對骨髓抑制發生情況的影響

CFA組患者放療后骨髓抑制的總發生率為19.44%，對照組為47.22%。CFA組患者Ⅲ度及以上骨髓抑制發生率為0.00%，而對照組為13.09%，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表 4 。

2.5 不良反應

CFA組3例患者口服咖啡酸片后分別于3、8、10 d出現輕度惡心、上腹不適，1例患者口服咖啡酸片后4 d出現輕度腹瀉，均未經特殊處理癥狀緩解；1例患者口服咖啡酸片第3周出現谷丙轉氨酶一過性輕度升高，1周后自行好轉；所有患者未因不良反應停藥。

3 討論

食管癌是我國最為常見的消化道惡性腫瘤之一，2008年我國新發食管癌病例25.9萬例，死亡21.1萬例，而同期全世界67億人口中新發食管癌病例48.2萬例，死亡40.7萬例，故我國食管癌的發病及死亡人數均占世界一半以上。全世界食管癌的發病率為7.0/10萬，死亡率為5.8/10萬，而在我國分別為16.7/10萬和16.7/10萬，也顯著高于世界平均水平，嚴重危害人類健康[3]。放療是目前治食管癌的重要手段之一，然而放療在發揮抑制和殺傷癌細胞作用的同時，也會損害人體正常細胞，當射線劑量達到10～20 Gy時即可出現不同程度骨髓抑制[5]，由于正常人粒細胞、血小板和紅細胞半數生存期分別為6～8 h、5～7 d和120 d，故放療后發生骨髓抑制主要影響白細胞、血小板，而紅細胞受影響較小；最先出現白細胞數量下降，血小板數減少出現較晚較輕，紅細胞數下降程度通常較輕[4]。放療后骨髓抑制主要表現為外周血白細胞及血小板數減少，感染和出血概率增加，重者影響放療順利完成，同時增加患者住院時間和經濟負擔。因此，保護骨髓造血功能、升高白細胞和血小板、減輕放療對造血系統的損傷是保證放療順利進行的關鍵。

目前針對放療引起的骨髓抑制常用藥物有兩類[6]：一是傳統的升白細胞、升血小板藥物，如維生素B4、維生素B6、肌苷、利血生和鯊肝醇、碳酸鋰、脫氧核苷酸和氨肽素等；二是重組造血生長因子，如重組人粒細胞集落刺激因子、重組人粒-巨噬細胞集落刺激因子、重組白細胞介素-11和重組血小板生成素等。前者起效較慢，且療效不理想、效果不持久；后者起效快，但需注射給藥，價格昂貴，療效維持時間較短，且只能用于重度骨髓抑制。重組人粒細胞集落刺激因子通過促進造血干細胞增殖來增加粒細胞生成與成熟[7]，還可直接作用于前體細胞，使其更易增殖分化為中性粒細胞[8]。中國臨床腫瘤學會指南工作委員會[9]制訂的《腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南》中治療性使用重組人粒細胞集落刺激因子的指征為：①膿毒癥；②年齡>65歲；③外周血中性粒細胞絕對值<1.0×109/L；④中性粒細胞減少持續時間預計>10 d；⑤感染性肺炎或臨床上有記載的其他感染；⑥侵襲性真菌感染；⑦住院期間發熱；⑧既往發生過中性粒細胞減少伴發熱。重組白細胞介素-11屬于一種促血小板生長因子，可直接刺激造血干細胞和巨核系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞分化成熟，促進高倍性巨核細胞生成，增加單個巨核細胞血小板的產量，從而增加血小板的生成，提高血液中血小板計數，而血小板的功能無明顯改變[10]。適用于放化療后發生Ⅲ、Ⅳ級血小板減少的患者。對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用重組白細胞介素-11[11]。重組血小板生成素是調節巨核細胞和血小板生成最重要的細胞因子，與分布于巨核細胞及其祖細胞表面的受體（c-mpl）結合，激活細胞內JAK2/STAT、PI3K/Akt及RAS-MAPK信號通路，從而刺激巨核細胞增殖，增加其數量、大小和倍體，進而促進巨核細胞成熟和血小板生成[12]。適用于放化療后發生Ⅲ、Ⅳ級血小板減少。應用重組血小板生成素時注意事項[13]：使用過程中應定期檢查血常規，一般應隔日1次，密切注意外周血小板變化，血小板達到所需指標時，應及時停藥。在用藥前、用藥中及用藥后的隨訪中，應監測包括血小板和外周血涂片在內的血常規。

咖啡酸片具有提高凝血因子、收縮增固微血管的止血功能、升高白細胞和血小板的作用。文獻表明CFA能促進化療后骨髓抑制的恢復，可升高白細胞數和胸腺指數，降低炎癥組織毛細血管通透性，減少感染和出血的發生[14]。CFA還可通過刺激巨核細胞分化、增殖和成熟而增加血小板數量、降低血小板體積，從而防治阿糖胞苷化療誘發的的血小板減少，保護血小板損傷[15]。本研究組前期[2]研究采用1.21 Gy/min放射劑量率、4.5 Gy X線吸收劑量建立小鼠輻射損傷模型，觀察CFA對輻射損傷小鼠造血恢復的影響，結果顯示CFA組外周血白細胞數、血紅蛋白水平、血小板計數較單純照射組恢復快，實驗觀察到單純照射組小鼠第14天骨髓有核細胞數、粒細胞巨噬細胞集落形成單位、巨核細胞形成單位和脾集落形成單位數量、脾臟指數明顯減低，而CFA組明顯增加，還觀察到CFA組小鼠體重、30 d存活率和平均存活天數也明顯提高；結果表明CFA 能促進輻射損傷小鼠的造血恢復。我們另一項研究[16]觀察CFA對X線照射小鼠模型的造血調控因子粒細胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）、血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，結果顯示CFA組照射后4、14 d小鼠G-CSF、TPO水平明顯高于單純照射組，照射后14 d小鼠G-CSF、TPO和IL-1β水平明顯高于照射后4 d；CFA組照射后4、14 d小鼠TNF-α水平明顯低于單純照射組，照射后14 d小鼠TNF-α水平低于照射后4 d，提示CFA對輻照后小鼠血清G-CSF、TPO、IL-1β等造血正性調控因子水平有上調作用，對造血負性調控因子TNF-α水平有下調作用。

臨床上咖啡酸應用于防治放療所致血細胞減少效果顯著。劉雪茹[17]觀察咖啡酸片防治食管癌60Co常規放療所致血細胞減少的療效，治療組在發現白細胞減少的第2天起開始口服咖啡酸片，對照組口服利血生和維生素B4片，應用至4周。結果發現治療后白細胞計數、血小板數≥5×109的例數比較，治療組明顯高于對照組（P < 0.05）。姜迎宵等[18]觀察咖啡酸片對宮頸癌放療過程中白細胞減少的預防作用，治療組在放療的同時口服咖啡酸片，對照組放療過程中先不口服任何藥物，待白細胞減少至正常值以下時再口服咖啡酸片。結果發現治療組在放療過程中有20%白細胞減少至正常值以下，對照組有50%患者在放療3～4周時白細胞減少至正常值以下，兩組比較有顯著性差異（P < 0.05）。輻射誘導產生大量自由基導致DNA損傷的氧自由基學說被國內外學者認為是輻射損傷的主要理論基礎[19]。CFA屬于有機酸中的酚酸類物質，具有羥基苯丙烯酸結構，不僅能夠提供氫原子，還具有芳環羥化作用，有較強的還原性，能夠清除超氧化物陰離子，并與金屬離子螯合，發揮抗氧化作用，早期研究表明文獻報告CFA是天然生成的而又安全的自由基清除劑、能從抑制脂質過氧化，保護生物膜磷脂不受氧化損傷，從而維持細胞正常功能[20]。由此推測CFA對輻射損傷的保護作用機制可能與其抗氧化作用有關。

本研究選用咖啡酸片口服治療食管癌放療后白細胞、血小板減少，結果發現放療后1～6周每個時間點CFA組白細胞、血小板數均明顯高于對照組（P < 0.05）；放療后兩組患者血紅蛋白數水平出現下降，放療后2～6周各個時間點CFA組血紅蛋白水平均明顯高于對照組（P < 0.05）；CFA組患者骨髓抑制發生率為19.44%，明顯低于對照組的47.22%；CFA組未發生Ⅲ度及以上骨髓抑制，而對照組為13.89%。由此可見，咖啡酸片防治食管癌患者放療所致的白細胞減少癥、血小板減少癥效果顯著，可有效減少骨髓抑制的發生，且服用方便，價格低，不良反應輕微，臨床值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 楊九凌，祝曉玲，李成文，等.咖啡酸及其衍生物咖啡酸苯乙酯藥理作用研究進展[J].中國藥學雜志，2013，48（8）：577-582.

[2] 杜遵民，賈海鵬，劉靜，等.咖啡酸對輻射損傷小鼠造血恢復作用的初步研究[J].中國輻射衛生，2015，24（5），449-452.

[3] 中國抗癌協會食管癌專業委員會.食管癌規范化診治指南[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2011：1-140.

[4] 孫燕.內科腫瘤學[M].北京：人民衛生出版社，2005：264-995.

[5] 殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學[M].3版.北京：中國協和醫科大學出版社，2002：307-320 .

[6] 張之南，郝玉書，趙永強，等.血液病學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2012：555-986.

[7] Knudsen E，Iversen PO，B？覬yum A，et al. G-CSF enhances the proliferation and mobilization，but not the maturation rate， of murine myeloid cells [J]. Eur J Haematol， 2011， 87（4）：302-311.

[8] Heissig B，Hattori K，Dias S，et al. Recruitment of stem and progenitor cellss from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand [J]. Cell，2002，109（5）：625-637.

[9] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南[J].中華腫瘤雜志，2017，39（11）：868-878.

[10] 黃輝，章展，李建華，等.重組人白介素-11治療化療后引起的血小板減少癥的臨床觀察[J].中國藥房，2016， 27（35）：4998-5000.

[11] 中國臨床腫瘤學會抗淋巴瘤聯盟，中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會，中華醫學會血液學分會.重組人白介素-11治療血小板減少癥臨床應用中國專家共識（2018年版）[J].臨床腫瘤學雜志，2018，23（3）：260-266.

[12] 楊萌，歐紅玲，邢爽，等.血小板生成素與急性放射病[J].國際藥學研究雜志，2014，41（4）：419-4232.

[13] 中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會.腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識（2014版）[J].中華腫瘤雜志，2014，36（11）：876-879.

[14] 祝曉玲，陸陽，李成文，等.咖啡酸對化療后骨髓抑制合并肺組織急性損傷小鼠毛細血管通透性及免疫功能的影響[J].中藥藥理與臨床，2013，29（1）：23-25.

[15] 張強，胡志力，王福文，等.咖啡酸對阿糖胞苷致小鼠白細胞、血小板減少及血小板體積變化的預防和治療作用[J].中國臨床藥理學與治療學，2008，13（5）：508-511.

[16] 杜遵民，賈海鵬，劉靜，等.咖啡酸對輻射損傷小鼠造血調控因子表達的影響[J].實用醫藥雜志，2018，35（5）：434-436.

[17] 劉雪茹.咖啡酸片治療食管癌放療后血細胞減少的療效觀察[J].河北醫藥，2016，38（5）：678-680.

[18] 姜迎宵，郝福榮.咖啡酸片對宮頸癌放療時白細胞減少的預防作用[J].現代中西醫結合雜志，2008，17（27）：4260.

[19] 王崇道，強亦忠.電離輻射所致自由基對機體的損傷與自由基清除劑的研究[J].中華放射醫學與防護雜志，2002，（22）6：461-463.

[20] Gulcin I. Antioxidant activity of caffeic acid（3，4- dihydroxy -cinnamic acid） [J]. Toxicology，2006，217（2-3）：213-220.

（收稿日期：2018-06-15 本文編輯：蘇 暢）