CYP2C19基因多態性檢測指導急性冠脈綜合征患者PCI術后抗血小板精準治療的臨床研究

劉鵑鋒 何偉喜 劉志輝

[摘要]目的 探討CYP2C19基因多態性檢測指導急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入（PCI）術后抗血小板精準治療的臨床效果。方法 選取2016年1月～2017年9月我院收治的80例急性冠脈綜合征患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為兩組，每組各40例。對照組患者實施氯吡格雷與阿司匹林的常規用藥，觀察組患者實施CYP2C19基因多態性檢測指導用藥，所有患者均隨訪6個月，比較兩組患者的主要心血管不良事件及主要出血事件。結果 觀察組患者的主要心血管不良事件發生率低于對照組（P<0.05），兩組患者的主要出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 CYP2C19基因多態性檢測指導急性冠脈綜合征患者PCI術后抗血小板精準治療的效果顯著，且不增加出血事件的發生。

[關鍵詞] CYP2C19基因多態性；急性冠脈綜合征；經皮冠狀動脈介入術；抗血小板精準治療

[中圖分類號] R542.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（a）-0063-03

[Abstract] Objective To investigate clinical effect of accurate antiplatelet therapy after PCI under CYP2C19 gene polymorphism detection guidance in patients with acute coronary syndrome. Methods A total of 80 patients with acute coronary syndrome treated in our hospital from January 2016 to September 2017 were selected as the subjects， and divided into two groups by random number table method， with 40 cases in each group. The patients in control group received routine use of clopidogrel and aspirin， and patients in observation group used drug under CYP2C19 gene polymorphism detection guidance. The patients were followed up within 6 months， and the incidence of major adverse cardiac events and major bleeding events were compared between the two groups. Results The incidence of major adverse cardiac events in observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. There was not significant difference in incidence of major bleeding events between the two groups. Conclusion Accurate antiplatelet therapy after PCI under CYP2C19 gene polymorphism detection guidance has significant effect on patients with acute coronary syndrome， which dosen′t increase the occurrence of bleeding events.

[Key words] CYP2C19 gene polymorphism； Acute coronary syndrome； Percutaneous coronary intervention； Accurate antiplatelet therapy

急性冠脈綜合征是臨床常見病和多發病，具有高發病率、高死亡率、高致殘率的特點[1-2]，可直接影響到患者的預后狀況。諸多研究顯示[3-4]，在急性冠脈綜合征發生發展過程中，血小板聚集發揮著重要作用。而經皮冠狀動脈介入（PCI）術雖然可以在一定程度上改善患者的臨床病癥，但無法改善機體血小板聚集狀況，因而亟待尋求一種可以有效降低術后血小板聚集率的治療方法，以確保患者的臨床療效。藥物治療中，氯吡格雷和阿司匹林較為常用[5-6]，但氯吡格雷反應性的個體差異較大，主要取決于其活性代謝產物的形成。CYP2C19是氯吡格雷的生物代謝酶，可經CYP450代謝活化，轉化為具有活性的產物，通過抑制ADP受體依賴性的血小板糖蛋白復合物的形成，實現抑制血小板聚集，因而認為，CYP2C19基因多態性與該酶的活性關系密切。本研究探討了CYP2C19基因多態性檢測指導急性冠脈綜合征患者PCI術后抗血小板精準治療的臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2017年9月我院收治的80例急性冠脈綜合征患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為兩組，每組各40例。對照組男29例，女11例；年齡45～78歲，平均（63.9±7.2）歲。觀察組男30例，女10例；年齡39～80歲，平均（61.3±8.9）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：患者年齡>18歲并簽訂知情同意書，符合急性冠脈綜合征的臨床診斷標準[7]，經冠脈造影檢查確診，行PCI術后，可長期服用雙聯抗血小板藥物，并能完成隨訪。排除標準：①24 h內行溶栓治療；②未行PCI術者；③需口服抗凝藥物；④近期有活動性出血、有出血傾向或近期接受大手術者；⑤血液系統疾病或凝血功能異常；⑥血小板計數<90×109/L， 血紅蛋白<80 g/L，有肝素誘導的血小板減少癥；⑦嚴重的肝腎功能損害者；⑧惡性腫瘤或預期生存期<6個月；⑨對阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏、不能耐受或存在禁忌證。本研究已經我院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

所有患者行PCI術前均予以氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字J20130083]600 mg口服，以及阿司匹林（石家莊歐意藥業有限公司，國藥準字H13023635）維持劑量100 mg/d。

研究組行CYP2C19基因多態性檢測，根據檢測結果按照美國食品和藥品管理局（FDA）建議調整給藥劑量：對于基因檢測提示為超快代謝類型（*1/*17、*17/*17）或快代謝類型（*1/*1）的患者，PCI術后予以“阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 75 mg/d”抗血小板治療；基因檢測提示為中等代謝型（*1/*2、*17/*2、*1/*3、*17/*3、*1/*4、*17/*4、*1/*8、*17/*8）的患者，PCI術后予以“阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 150 mg/d”或“阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛 180 mg/d”抗血小板治療；基因檢測提示為慢代謝類型（*2/*2、*2/*3、*2/*4、*2/*8、*3/*3、*3/*4、*3/*8、*4/*4、*4/*8、*8/*8）的患者，換用“阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛 180 mg/d”抗血小板治療。

對照組患者不行CYP2C19基因多態性檢測，PCI術后使用常規氯吡格雷劑量（75 mg/d）及阿司匹林（100 mg/d）抗血小板治療。所有患者均隨訪6個月。

CYP2C19基因多態性檢測工作由上海聯吉醫學檢驗所有限公司承擔，檢測方法為核酸芯片雜交法。所用儀器為ABI 9700 PCR儀（美國Life Tech 公司生產）、7900HT型熒光定量PCR儀（美國ABI公司生產）。血液基因組DNA提取試劑盒來自于聯合基因自主研發血液基因組提取試劑盒。Taqman探針檢測試劑盒購自于美國Life Tech 公司，在患者入院當天采集抗凝血2 ml，使用基因組DNA提取試劑盒提取DNA。CYP2C19基因的單核苷酸多態性位點基因型檢測使用Taqman探針檢測試劑盒進行分型檢測，操作流程參考試劑盒說明書，在ABI 9700 PCR儀上進行PCR反應，設定PCR條件如下：95℃ 10 min，（92℃ 15s，60℃ 1 min）×60個循環，72℃ 10 min。PCR完成后使用7900HT型熒光定量PCR儀進行數據掃描，檢測結果使用SDS2.3自動分析軟件基因型判讀。

1.3觀察指標

療效性終點指標：主要心血管不良事件，包括心臟性死亡、心絞痛復發、再發心肌梗死、再次血運重建。安全性終點指標：主要出血事件，為顱內出血或臨床可見出血（包括影像學）伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dL。術后通過再入院記錄、門診、網絡或電話進行隨訪。隨訪時間為6個月，詳細記錄事件發生情況，并統一填寫表格。

1.4統計學方法

采用SPSS19.0軟件學軟件進行統計學分析，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者療效性終點的比較

觀察組患者的主要心血管不良事件總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者安全性終點的比較

兩組患者的主要出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

3討論

氯吡格雷是急性冠脈綜合征患者PCI術后常用的抗血小板藥物，其有效性和安全性已被一系列研究證實[8-9]。氯吡格雷本身無生物活性，作用于機體后，可經兩步代謝轉化為具有生物活性的代謝產物，即氯吡格雷的噻吩環通過CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6氧化形成2-氧-氯吡格雷，再經CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19催化形成活性硫醇代謝物。但部分患者，即便長期服用，也不能有效抑制體內的血小板聚集，因而無法有效預防血栓發生，可稱之為氯吡格雷抵抗。如何改善氯吡格雷用藥方案，降低氯吡格雷抵抗的發生率，提高用藥療效成為了臨床醫生關注的熱點問題。

CYP2C19基因位于人體第10對染色體上，其具有兩個主要的功能缺失型等位基因，其一是第5外顯子681堿基處發生突變，G變A，恰好形成了一個異常的拼接位點，在堿基缺失翻譯時，閱讀框架會發生移動，下游會提前出現一個終止密碼子，使得蛋白質缺失血紅蛋白結合區，喪失了催化活性。另一是第4外顯子636堿基處發生突變，G變A，產生一個終止密碼子，導致蛋白合成提前終止，并喪失生物活性。這兩種突變都會造成CYP2C19酶的活性降低或完全喪失，從而對氯吡格雷療效產生影響[10-11]。

本研究結果顯示，觀察組患者的心血管不良事件發生率低于對照組（P<0.05），兩組患者的主要出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。提示CYP2C19基因多態性檢測指導急性冠脈綜合征患者PCI術后抗血小板精準治療能夠降低主要心血管不良事件，改善臨床預后，且不增加出血事件的發生。

氯吡格雷抵抗受多種因素影響，其中基因多態性是引起氯吡格雷抵抗的常見因素[12-13]，而氯吡格雷的活性代謝產物形成是由CYP450酶介導的，CYP2C19酶在CYP450酶系統中占據著重要地位，CYP2C19基因多態性對CYP2C19酶活性發揮著決定性作用，因而認為，氯吡格雷的活性代謝產物形成是受CYP2C19基因型影響的。在CYP2C19基因多態性檢測指導下，對急性冠脈綜合征患者實施PCI術后抗血小板精準治療，可以有效改善機體血小板狀況，具有重要的臨床意義[14-15]。

綜上所述，CYP2C19基因多態性檢測指導急性冠脈綜合征患者PCI術后抗血小板精準治療的效果顯著，安全性確切，值得臨床推廣使用。但此次研究也存在一定弊端，樣本量較少，需要進一步擴大再研究。

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（收稿日期：2018-05-07 本文編輯：閆 佩）