牛蒡子苷元藥理作用的研究進展

王哲　王佳賀

[摘要] 牛蒡子苷元（ARC-G）是傳統中藥牛蒡子的有效活性成分，近年來，不斷被學者證實其具有多種藥理作用，如抗炎、免疫調節、抗病毒、抗腫瘤活性，以及對糖尿病腎病和部分神經退行性疾病也有一定的療效。本文綜述了近年來大量國內外的文獻，對ARC-G的多種藥理作用及作用機制做了系統的分析，重點闡述了ARC-G對腫瘤細胞的影響，為ARC-G的進一步研究與臨床應用提供理論基礎。

[關鍵詞] 牛蒡子苷元；藥理作用；抗腫瘤；作用機制

[中圖分類號] R282.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）11（b）-0050-04

[Abstract] Arctigenin （ARC-G） is an effective active ingredient of traditional Chinese medicine Arctii Fructus. In recent years， it has been confirmed by scholars that it has a variety of pharmacological effects， such as anti-inflammatory， immunomodulatory， anti-virus， anti-tumor activity， and it also has a certain effect on diabetic nephropathy and some neurodegenerative diseases. This article reviews a large number of domestic and foreign literatures in recent years， systematically analyzes the various pharmacological effects and mechanisms of action of ARC-G， highlights the influence of ARC-G on tumor cells， provides a theoretical basis for the further studies and clinical application of ARC-G.

[Key words] Arctigenin； Pharmacological effect； Anti-tumor； Mechanism of action

藥物的生產中，天然產物大多占有一定比例。經過科學研究者與醫學工作者多年的實踐，植物藥種大多安全性較高且毒性小。有學者調查研究發現，1981～2014年間，全世界所批準上市使用的抗腫瘤藥物中，49%直接或間接提取自天然產物，尤其是植物藥[1]。牛蒡子（Arctii Fructus）是菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實，作為一種傳統中藥，其具有抗炎、調節免疫、抗腫瘤等功效，并且在治療感冒發熱、咳多痰飲、癰腫化膿、咽喉腫痛以及急性呼吸道傳染病等疾病方面效果顯著[2]。1929年，Nose等[3]首次將牛蒡子苷（arctiin，ARC）和牛蒡子苷元（arctigenin，ARC-G）從中藥牛蒡子中提取出來，越來越多的學者對其進行了深入研究[4-5]。近年來，多個研究顯示，與ARC相比，ARC-G更具藥用價值[6-7]。目前已有大量文獻對ARC-G的抗炎、抗腫瘤等藥理作用進行報道，本文將對其研究概況作一綜述，為相關研究提供參考依據。

1 抗炎及免疫調節作用

1.1 抗炎作用

炎癥是機體對于損傷因子產生的一種防護機制，表現為紅、腫、熱、痛、功能障礙。炎癥一方面可以通過充血和滲出反應來稀釋、包裹和殺傷損傷因子，另一方面過多的炎性細胞因子也能對人體自身的組織進行攻擊。因此，抗炎藥物應運而生[8]。ARC-G對多種炎癥有很好的效果。Wu等[9]提純牛蒡子的各種成分進行研究發現，牛蒡子中的活性成分ARC-G可以顯著抑制葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎，50 mg/kg的ARC-G甚至比結腸炎常用藥美沙拉嗪腸溶片（500 mg/kg）的抑制效果更佳。Shi等[10]發現，ARC-G（30、100 mg/kg）可以顯著減輕急性肺損傷模型的小鼠肺部出現的出血等組織病理改變。同時，Zhang等[11]在對脂多糖造模小鼠應用ARC-G后發現，脂多糖誘導產生的中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞以及白蛋白等顯著減少，表明ARC-G（50 mg/kg）對脂多糖引起的肺組織炎性反應有一定的療效。目前已經有很多學者對ARC-G的抗炎機制進行深入的研究，但由于炎癥相關的信號轉導途徑復雜，其基因與受體層面的研究尚缺乏。進一步闡明ARC-G的分子生物學機制，有助于其在抗炎作用中發揮更大作用。

1.2 免疫調節作用

機體的免疫系統分為特異性免疫系統與非特異性免疫系統。單核巨噬細胞的活性以及吞噬能力能夠很好地反映出機體非特異性免疫系統的功能。薛芳喜等[12]通過碳廓清模型法及誘導遲發型超敏反應（delayed-type hypersensitivity，DTH）升高或降低，檢測小鼠單核巨噬細胞吞噬能力的變化，發現ARC-G可以顯著提高小鼠的碳廓清能力，對于不同劑量的環磷酰胺造成的DTH的升高或者降低具有恢復作用。提示ARC-G對于小鼠的免疫功能具有明顯的調節與改善作用，其具體的作用機制尚待進一步探究。

2 抗病毒作用

流感病毒具有不同的抗原類型，常分為甲、乙、丙3型，為單負鏈RNA病毒，其中，甲型流感病毒變異性、耐藥性最強，致死率最高[13]。最新一輪的疫情爆發就在2017年1月，及時研發出H7N9病毒的有效治療藥物迫在眉睫。最新的研究結果顯示，由于H7N9甲型流感病毒的變異，部分毒株對扎那米韋、奧司他韋等常用的抗流感藥產生了雙抗性，使得H7N9甲型流感患者的治療變得更加困難[14]。Hayashi等[15]研究發現，奧塞米韋作為甲型流感病毒常用抗病毒藥物，可以誘發病毒的耐藥性增長50%，但是ARC-G作用于甲型流感病毒后，并未使病毒的耐藥性增加，這為ARC-G作為新型抗病毒藥物的研發提供了有力的證據。

3 抗腫瘤活性作用

3.1 介導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是指為了維持內環境的穩態，外部刺激激活凋亡基因，并且在該系列基因的表達與調控下，細胞自主而有序的死亡。細胞凋亡是多種細胞程序性死亡的一種，也是研究得較早和較清楚的一種[16]。王靜泓等[17]通過對肝癌細胞HepG2和Hep3B的研究發現，此2種細胞中常表達的Survivin蛋白、Mcl-1和Bcl-X1均可同時被ARC-G下調，ARC-G可同時顯著下調mTOR及S6K的磷酸化比值，提示ARC-G可能通過PI3K/Akt通路對肝癌細胞的凋亡產生抑制作用。與此同時，其他研究人員發現，ARC-G也可以促進卵巢癌及非小細胞肺癌細胞凋亡[18-19]。Wang等[20]最新研究發現低劑量的ARC-G在作用48 h后對前列腺癌LNCaP和LAPC-4細胞的抑制率達30%～50%，癌前病變的WPE1-NA22細胞對ARC-G更加敏感，抑制率達70%。但是ARC-G卻對正常的前列腺上皮細胞沒有抑制作用，這意味著ARC-G在前列腺癌的治療中，副作用非常小。但是，李孝慶等[21]研究發現，ARC與ARC-G作用在人前列腺癌PC3細胞后，Bcl-2蛋白表達顯著降低，但是Bax與Caspase3的表達水平與對照組比較差異無統計學意義。同時細胞膜回縮、胞質減少，細胞凋亡陽性率只在凋亡中晚期及壞死期與對照組比較差異有統計學意義，早期凋亡的陽性率比較差異無統計學意義。種種實驗現象表明ARC與ARC-G誘導人前列腺PC3細胞的死亡方式可能通過非凋亡途徑，具體的機制還有待繼續研究。

3.2 抑制腫瘤新生血管生成和腫瘤細胞的侵襲與轉移

腫瘤細胞的轉移是癌癥難以治愈的主要原因之一。腫瘤血管生成對腫瘤的生長、侵襲、轉移非常重要。血管內皮生長因子（VEGF）是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可以直接或間接調節血管內皮細胞的增殖與轉移，激活水解酶降解血管外基質，改變血管的通透性。何凡等[22]通過用ARC-G灌胃S180荷瘤小鼠造模發現，ARC-G作用后的小鼠，VEGF的表達量明顯降低，且隨著ARC-G劑量的增加而不斷降低。同時，小鼠的微血管數量明顯下降，腫瘤組織的生長明顯受到了抑制。表明ARC-G對腫瘤組織的抑制可能是通過抑制腫瘤新生血管完成的。基質金屬蛋白酶（MMP）-9的表達對血管基底膜的降解具有極強的標記作用，是影響腫瘤細胞侵襲、轉移的重要指標。Lou等[23]通過對人乳腺癌的研究發現，細胞中加入ARC-G后MMP-9表達水平明顯下降，并且呈劑量依賴性。

3.3 藥物增敏及逆轉腫瘤藥物耐藥性

腫瘤的多藥耐藥（multi drug resistance，MDR）已經成為目前臨床醫生治愈癌癥的重大難題，MDR的存在使得化療效果常常不盡如人意。因此，研發新型化療藥物以及尋找高效且副作用小的增敏劑和耐藥逆轉劑成為當前腫瘤化療藥物研究的熱點。我國的中草藥的使用具有悠久的歷史，同一種中藥存在多種成分，具有多途徑、多靶點的優勢。近些年，一些研究者把化療藥物增敏劑的研究方向轉向中藥單體。凋亡抑制蛋白Survivin是凋亡抑制蛋白（IAP）家族中重要成員，其活性表達對細胞凋亡的抑制產生了重要的作用。Sun等[24]研究發現，Survivin在預后不良的肺腺癌細胞中表達較高。王煥勤等[25]研究發現，低劑量的順鉑組、ARC-G組、ARC-G與順鉑聯合組對肺癌Survivin基因的抑制呈明顯的遞增效應，表明ARC-G可以通過阻斷Survivin通路的相關蛋白來增強肺癌細胞對順鉑的敏感性。

4 對糖尿病腎病作用

糖尿病腎病是糖尿病嚴重的并發癥之一，目前的治療方法主要是通過控制血糖以及采用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物，但并沒有顯著的療效。因此，中藥在糖尿病腎病中的作用逐漸得到臨床醫生以及研究者更多的關注[26]。馬松濤等[27]通過對431例糖尿病腎病患者采用隨機雙盲、安慰劑、多中心對照研究的方法進行實驗發現，ARC-G可以明顯減少患者尿蛋白的漏出，并且對損傷的腎小球足細胞有顯著的恢復作用。李汶娟等[28]研究發現，ARC-G治療后，糖尿病大鼠的尿蛋白量明顯減少，腫瘤壞死因子（TNF-α）表達降低，同時蛋白質的非酶糖化作用受到抑制，證明ARC-G對糖尿病腎病有良好的防治作用。目前，ARC-G雖然可以有效地治療糖尿病腎病，減少尿蛋白，但具體的作用機制尚無定論，今后不僅要通過擴大樣本量，延長隨訪時間，盡可能采用盲法的方式調查臨床數據，增加臨床研究的科學性與可靠性，也要進行細胞、基因層面的研究，探究其具體的作用機制，更好地為糖尿病腎病的患者服務。

5 神經系統作用

帕金森病（PD）是一種臨床與生活中常見的以運動遲緩、肌強直、靜止性震顫等為主的一組神經系統癥候群，最主要的病理改變是基底神經節中豆狀核與尾狀核多巴胺（DA）含量減少。PD的發病機制目前尚無定論，可能與年齡增加、遺傳因素、環境因素、氧化應激等因素有關[29-31]。臨床上常用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、單胺氧化酶B抑制劑以及多巴胺受體激動劑聯合左旋多巴治療緩解PD癥狀，雖然取得了一定的療效，但副作用也很難回避[32]。因此，藥理作用廣泛且毒性低的中藥逐漸被研究者所青睞。李東薇等[33]通過建立神經細胞PD模型，測定ARC與ARC-G對神經細胞存活率的影響發現，高濃度的ARC與低濃度的ARC-G分別使細胞存活率增加了38.55%與35.51%，而中、高濃度的ARC-G對細胞存活率的升高更顯著。并且，經ARC-G處理過的細胞胞體增大、突起增長，提示ARC-G也有明顯的神經營養作用。Qi等[34]發現，ARC-G不僅在PD的治療中有一定的效果，在阿爾茲海默病（AD）中也可以通過PI3K/Akt通路降低Tau蛋白的磷酸化，有效地減輕了AD小鼠的學習記憶障礙。

6 展望

中藥治療疾病具有多靶點、多效應、多途徑的特點，以及來源廣泛、毒副作用小、療效確切等優勢，受到了國內外醫藥界專家學者的廣泛關注。然而，要大量推廣應用于臨床，必須要對其藥理作用機制進行系統研究，目前對ARC-G治療疾病的研究大部分還處于初級階段，很多作用機制尚未完全闡明。同時，對于ARC-G的體內研究鮮有報道，機體對該藥的敏感性還有待研究。大部分學者發現ARC-G對于腫瘤細胞的作用是通過促使其凋亡實現，但目前為止尚未有研究發現是否還有如自噬、焦亡及衰老等其他方式促使腫瘤細胞死亡。對ARC-G的藥理作用以及作用機制的研究對我國傳統中藥的發展以及疾病的治療均具有重要意義，值得我們深入探索。

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（收稿日期：2018-05-21 本文編輯：張瑜杰）