依那西普聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的效果

張孟賢

[摘要]目的 探討依那西普（ENT）聯合甲氨蝶呤（MTX）治療類風濕關節炎（RA）的效果。方法 選取我院2014年9月～2017年9月收治的68例RA患者，隨機將其分為聯合組和對照組，每組各34例。聯合組給予ENT和MTX治療，對照組單獨使用MTX治療。監測患者類風濕因子（RF）及血清TNF-α、IL-6、IL-17的變化情況，同時記錄兩組藥物不良反應（ADR）的發生情況。結果 聯合組治療后的晨僵時間短于對照組，關節壓痛數、腫脹數均少于對照組，視覺模擬評分（VAS）評分、健康評估指數（HAQ）評分均低于對照組，紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）水平均低于對照組（P<0.05）；同時聯合組RF及血清TNF-α、IL-6、IL-17較對照組降低更顯著（P<0.05）。兩組藥品不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。結論 RA患者采取ENT聯合MTX治療，在臨床效果及血清炎癥指標改善方面優于單用MTX，安全性較好。

[關鍵詞]類風濕關節炎；依那西普；甲氨蝶呤；聯合治療

[中圖分類號] R593.22 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）11（c）-0056-03

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of Etanercept（ENT） and Methotrexate （MTX） combination therapy and MTX single therapy in patients with rheumatoid arthritis （RA）. Methods 68 patients with RA who were admitted to our hospital from September 2014 to September 2017 were selected and randomly divided into the combined group and control group， 34 cases in each group. Patients in the combined group were given ENT and MTX. Patients in the control group were given the same dose of MTX only. Efficacy was evaluated and the changes of rheumatoid factor （RF）， serum TNF-α， IL-6 and IL-17 were also monitored. In addition， the occurrences of adverse drug reactions （ADR） in both groups during the course of treatment were recorded. Results The morning stiffness after treatment in the combined group was shorter than that in the control group. The number of joint tenderness and swelling were all lesser than those in the control group（P<0.05）. The visual analogue scale （VAS） score and health assessment index （HAQ） score were lower in the combined group than that in the control group （P<0.05）. The ESR and CRP levels were lower in the combined group than that in the control group （P<0.05）. At the same time， RF and serum TNF-α， IL-6 and IL-17 were significantly lower in the combined group than that in the control group （P<0.05）. Furthermore， there was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （P<0.05）. Conclusion The combination of ENT and MTX in patients with RA is superior to MTX alone in terms of clinical efficacy and improvement of serum inflammatory markers. The safety is better.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Etanercept； Methotrexate； Combination therapy

類風濕關節炎（RA）是一種常見的進行性、對稱性多關節炎為表現的全身性自身免疫性疾病[1]，目前一般采用改善病情抗風濕藥如甲氨蝶呤（MTX）等對癥治療[2]，依那西普（ENT）是腫瘤壞死因子（TNF-α）的受體阻滯劑，其對RA有一定的療效[3]。然而，目前對ENT聯合MTX治療RA與單用MTX的效果比較仍不明確，本研究旨在比較ENT和MTX兩藥聯合與MTX單用治療RA的安全性及效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年9月～2017年9月我院收治的RA患者68例，年齡23～77歲，平均47.5歲；病程6個月～15年，平均7.8年。隨機將其分為聯合組和對照組，每組各34例。聯合組：男15例，女19例。對照組：男13例，女21例。兩組的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得我院醫學倫理委員會的批準，患者或家屬知情同意。

1.2方法

聯和組采用ENT（英國Pfizer Limited，批號：2014 0204，規格：25 mg/支）+MTX（通化茂祥制藥有限公司，批號：2014012，規格：2.5 mg/片）治療，ENT皮下注射25 mg/次，每周2次；MTX，口服，10 mg/次，每周1次。對照組服用相同劑量的MTX。兩組治療持續24周。

1.3觀察指標

根據美國風濕病學會ACR緩解標準，觀察治療前后患者的晨僵持續時間、疼痛視覺模擬評分（VAS）評價休息痛（0～10分），計數包括肩、肘、腕、掌指關節、近端指間關節、膝關節在內的28個關節壓痛及腫脹數，結合紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）及健康評估問卷記錄健康評估指數（HAQ）評分來判斷患者疾病活動狀態。利用ACR20、50及70標準進行統計分析（ACR20、50和70指上述指標得到20%、50%或70%的改善）。通過分析治療前后患者類風濕因子（RF）、血清TNF-α、IL-6、IL-17的改變來觀察炎癥介質表達變化[4-5]，同時記錄觀察藥品不良反應（ADR）的發生情況。

1.4統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組治療前后的病情變化的比較

兩組治療后的晨僵時間、關節壓痛數、腫脹數、VAS評分、HAQ評分、ESR、CRP水平與治療前比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；聯合組治療后的晨僵時間短于對照組，關節壓痛數、腫脹數均少于對照組，VAS評分、HAQ評分均低于對照組，ESR、CRP水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2治療后兩組臨床癥狀改善情況的比較

聯合組ACR20與對照組比較顯著提高，差異有統計學差異（P<0.05），ACR50、70組比較差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后RF、TNF-α、IL-6及IL-17水平變化的比較

治療前，兩組RF、TNF-α、IL-6及IL-17水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組以上各指標水平較治療前均降低，差異有統計學意義（P<0.05），且聯合組RF、TNF-α、IL-6及IL-17水平較對照組降低，差異均有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組不良反應發生率的比較

兩組均未出現嚴重不良反應，聯合組2例肝酶輕度升高，2例注射部位皮膚反應（未停藥），余不良反應停藥后轉陰。對照組1例肝功能輕度升高，停藥后轉陰。

3討論

RA是一種自身免疫性疾病，其發病率、致殘率高，臨床癥狀表現為關節腫脹、壓痛、功能障礙等[6]。有研究顯示[7]，RA患者關節中的巨噬細胞和淋巴細胞會產生大量TNF，TNF能關節滑液細胞增生，誘導淋巴細胞向炎性關節區聚集，刺激破骨細胞的分化和活性，從而引起骨關節受損[8-9]。目前臨床治療RA的原則是緩解癥狀，并在一定程度上對病情予以延緩[10]。在過去的幾十年中，MTX已經成為類風濕關節炎的主要治療藥物[11]。但是，許多患者單獨使用MTX并不能控制病情，因此MTX聯合其他藥物正在被廣泛研究。

ENT是TNF-α拮抗劑，它能通過抑制TNF-α而起到控制炎癥、阻斷病情進展的作用，屬于改善病情的抗風濕類藥物[12]。既往試驗顯示ENT對RA有明顯的臨床療效并且沒有嚴重的毒性作用[13]。本研究結果顯示，處于同一基線水平的RA患者，使用MTX治療后55.9%的患者可達ACR20%標準，聯合ENT組73.5%的患者可達ACR20標準。同時，聯合組炎癥介質RF、TNF-α、IL-6及IL-17的降低較對照組更明顯（P<0.05），提示聯合用藥可顯著地改善患者持續存在的關節炎癥介質表達，這一點可能與ENT可以經皮下注射與血液和細胞膜表面的TNF-α結合，降低其活性，快速降低炎癥指標有關[14]。

本研究結果顯示，除了ENT的局部注射區域皮膚反應外，治療組間在報道的不良事件發生率或類型并沒有顯著差異。加入ENT不會增加胃腸道副作用，血液學效應和頭痛[15]。

綜上所述，在持續存在RA的患者中，ENT和MTX的聯合用藥安全且耐受性良好，并且比單用MTX可以提高臨床效果。

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