微刺激方案與黃體期促排卵方案在卵巢儲備功能低下患者體外受精—胚胎移植周期中的應用效果對比

梁見弟 張昭

[摘要]目的 探討卵巢儲備功能低下患者在其體外受精-胚胎移植周期中應用微刺激方案與黃體期促排卵方案的價值。方法 選取2015年1月～2017年12月我院收治的卵巢儲備功能低下患者98例，按隨機對照法分為實驗組（n=52）和對照組（n=46），對照組在體外受精-胚胎移植周期中應用微刺激方案，實驗組在體外受精-胚胎移植周期中應用黃體期促排卵方案，對比兩組的臨床妊娠率以及早期流產率的差異性。結果 實驗組促性腺激素（Gn）使用時間、用量、人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日雌二醇（E2）水平、獲卵數、可利用胚胎數均明顯高于對照組，其HCG注射日黃體生成素（LH）水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；實驗組臨床妊娠率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組早期流產率、周期取消率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 卵巢儲備功能低下患者在體外受精-胚胎移植周期中應用黃體期促排卵方案，可以提高該類患者的妊娠率，為卵巢儲備功能低下患者超促排提供新的選擇方案.。

[關鍵詞]微刺激方案；黃體期促排卵方案；卵巢儲備功能低下；體外受精-胚胎移植

[中圖分類號] R714.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（b）-0094-04

[Abstract] Objective To investigate the value of mini-stimulation protocol and plan of ovulation induction at luteal phase in vitro fertilization embryo transfer cycle in patients with poor ovarian reserve. Methods From January 2015 to December 2017， 98 patients with poor ovarian reserve were selected and divided into experimental group （n=52） and control group （n=46） according to the randomized control method. In the control group， min-stimulation protocol was used in vitro fertilized embryo transfer cycle， while in the experimental group， the ovulation induction plan at luteal phase in vitro fertilized embryo transfer cycle. The differences in clinical pregnancy rate and early miscarriage rate between the two groups were compared. Results In the experimental group， the use time and dosage of Gn， and E2 level， number of ova retrieved， and number of embryos available at the injection day of human chorionic gonadotropin （HCG） were all higher than those in the control group. The level of luteinizing hormone （LH） at the HCG injection day was lower in the experimental group than that in the control group with statistical significance （P<0.05）. In the experimental group， the clinical pregnancy rate was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. There was no early miscarriage rate or cycle cancellation rate （P>0.05）. Conclusion The utility of ovulation induction plan at luteal phase in patients with poor ovarian reserve during in vitro fertilized embryo transfer cycle can increase the pregnancy rate of these patients and provide a new option for superovulation of patients with poor ovarian reserve.

[Key words] Mini-stimulation protocol； Ovulation induction plan at luteal phase； Poor ovarian reserve； In vitro fertilization-embryo transfer

年齡是對卵巢儲備功能進行預測的一個因子，隨著女性年齡的不斷增長，其生殖能力則會不斷的下降，尤其是35歲以后的女性，其生育能力呈急劇下降的趨勢，而在40歲后，其妊娠的概率極低[1-2]。35歲以后的女性，卵母細胞質量以及卵泡數量均會急劇的下降，出現卵子染色體異常率較高，粒細胞對促性腺激素（Gn）的相關敏感性會急劇的下降，繁殖率降低[3-4]。隨著我國二孩政策開放，越來越多的高齡女性有生育要求，同時增加了高齡不孕患者的數量[5]。高齡女性在接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）超促排治療的過程中，因卵巢低反應通常需會通過增加Gn的使用劑量，以增加獲卵率，但大劑量的Gn可能影響卵子質量，降低胚胎的著床率及妊娠率[6]，因此，探討一種新的超促排方法以改善這類患者的IVF-ET治療結局有重要的臨床意義[7]。為探討卵巢儲備功能低下患者在IVF-ET周期中應用常規微刺激方案與黃體期促排卵方案的價值，本研究收集我院卵巢儲備功能低下患者98例，分別在IVF-ET中實施微刺激方案、黃體期促排卵方案干預，觀察其治療的結果，而總結微刺激方案、黃體期促排卵方案的應用價值。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2017年12月我院卵巢儲備功能低下患者98例，按照隨機對照法分為實驗組（n=52）和對照組（n=46）。納入標準：①月經期第3天，卵泡刺激素（FSH）水平在8.5 U/L及以上，或FSH/黃體生成素（LH）在3.6以上；②年齡≥35歲；③在自然周期卵泡早期，實施陰道B超提示雙側卵巢竇卵泡數（AFC）在5個及以上。符合以上3項中任意2項。排除標準：①存在精神障礙、意識障礙者；②本研究藥物過敏者；③合并全身系統疾病以及惡性腫瘤者；④難以配合本研究者。實驗組年齡22～44歲，平均（38.12±6.32）歲；不孕時間1～15年，平均（6.42±2.78）年；BMI平均（25.88±3.12）kg/m2，平均竇卵泡數（3.26±1.12）個；FSH平均（14.77±3.75）IU/L，E2平均（55.20±12.56）pg/ml。對照組年齡25～45歲，平均（38.10±6.30）歲；不孕時間1～14年，平均（6.47±2.75）年；BMI平均（25.89±3.10）kg/m2，平均竇卵泡數（3.27±1.15）個；FSH平均（14.78±3.73）IU/L，E2平均（55.17±12.52）pg/ml。

本研究已經我院醫學倫理委員會批準，所有卵巢儲備功能低下患者均積極配合本研究，兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組在IVF-ET周期中應用微刺激方案，在患者月經第2天，即通過超聲對其是否存在卵巢囊腫進行檢查，對竇卵泡（AFC）的數量和大小進行記錄，判斷E2水平是否在100 pg/ml以下，FSH水平是否在20 U/L以下。每天給予患者50 mg枸櫞酸氯米芬（CC，廣州康和藥業有限公司，批次為2015012356）干預，同時每天給予患者150～225 IU 絕經期尿促性腺激素（HMG，北京科美生物技術有限公司，批次2015031620）治療，超聲下對卵泡發育情況進行監測，并根據監測的結果，合理對Gn的使用劑量進行調整。若患者存在1個主導卵泡直徑在18 mm及以上，則停止使用CC和Gn后，并以肌肉注射的方式給予10 000 IU 絨毛膜促性腺激素（HCG，濰坊三維生物工程集團有限公司，批次2015021235）來誘導其排卵，并根據血清E2、LH水平來對HCG的注射時間以及具體的取卵時間進行確定。常規情況下，患者的LH在15 mIU/ml以下，E2上升，HCG注射36 h后，進行取卵，部分患者甚至可在HCG未注射時進行緊急取卵，在完成取卵后，進行IVF培養胚胎實施冷凍保存。

實驗組在IVF-ET周期中應用黃體期促排卵方案，于患者排卵后，即為患者實施補佳樂（北方協和藥廠，批次2015010539）口服治療，每次劑量為2 mg，每2次/d，Gn啟動后補佳樂停用。在補佳樂用藥的第7～9 天，為患者實施達菲林（0.1 mg/支，批準文號H2003 0577，法國Ipsen Pharma Biotech）干預，每天劑量為0.1 mg，達菲林共計用藥7～10 d。在實施3～5 d治療后，同時為患者啟用Gn（上海藥巢生物工程有限公司，批次2015022155）促排。當患者存在1個主導卵泡直徑在18 mm及以上，當天為患者實施10000 IU HCG干預，注射完成后36 h進行取卵，并IVF培養全胚冷凍保存。

實施治療的過程中，兩組均依據具體的卵泡數目及卵泡發育情況合理對Gn的用量進行調整。所有卵巢儲備功能低下患者在微刺激方案、黃體期促排卵方案實施后，均予全胚冷凍后行冷融胚胎移植（FET）助孕。

1.3觀察指標

對兩組卵巢儲備功能低下患者的Gn使用時間、用量、HCG注射日E2、LH水平、獲卵數、可利用胚胎數進行觀察分析，同時對比兩組臨床妊娠率、早期流產率、周期取消率的差異性。

1.4統計學方法

使用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組Gn使用時間、用量、HCG注射日E2、LH水平、獲卵數、可利用胚胎數的比較

實驗組Gn使用時間、用量、HCG注射日E2水平、獲卵數、可利用胚胎數均明顯高于對照組，其HCG注射日LH水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組臨床妊娠率、早期流產率的比較

實驗組臨床妊娠率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組早期流產率、周期取消率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

3討論

隨著人們生活節奏的加快以及工作壓力的加大，還有二孩的開放，使得高齡有生育要求的女性增多，這類女性多數存在儲備功能低下的情況，主要表現為卵母細胞質量降低、竇卵泡數減少、對藥物反應差，難以獲得理想的排卵結局[8-9]。卵巢儲備功能低下也是導致發生不孕的原因，而IVF-ET是治療卵巢儲備功能低下患者的主要方法，在其治療周期中，可通過微刺激方案、黃體期促排卵方案等干預來促進其妊娠結局的改善[11-12]。

微刺激方案的應用，具有費用少的特點，且可獲得較好的妊娠結局，是目前臨床上較為普遍認可的對POF患者的超促排方案。但該方案并不能實施垂體降調節，使得患者的卵泡在發育中較易出現LH水平過高的情況，導致其卵泡發育停滯或閉鎖，在晚卵泡期其LH峰可導致卵泡的早排率提高，從而增加周期取消率[13]。

本研究中結果顯示，實驗組HCG注射日E2水平、獲卵數、可利用胚胎數均明顯高于對照組，而HCG注射日LH水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。這提示黃體期促排卵方案，能使患者獲得更多的卵子，增加可用胚胎數，一定程度上提高患者的妊娠率[14-15]。

本研究在患者的黃體期對雌激素添加，促進雌激素負反饋垂體的作用，將垂體對GnRH反應性延遲，對FSH分泌進行抑制，延緩卵泡發育的啟動時間。達菲林在黃體晚期啟用，維持更好的降調作用，使得Gn促排時卵泡發育的同步性更好。相關研究顯示，黃體期應用重組FSH啟動，對于卵巢反應差者，能取得更好的治療效果。也有研究顯示，對于低反應的患者，黃體期刺激卵巢可以增加獲得更多胚胎的機會 ，同時周期取消率降低。另外本研究結果顯示，IVF-ET周期中應用黃體期促排卵方案的實驗組，其Gn使用時間、用量、HCG注射日E2水平均明顯高于微刺激方案治療的對照組；而實驗組臨床妊娠率明顯高于對照組，兩組早期流產率比較，實驗組的流產率較對照組有降低的趨勢，但差異無統計學意義。這可能與黃體期促排的方案擁有較微刺激方案更高的獲卵數及更多可用胚胎有關。而實驗組較低的流產率，則提示可能通過黃體期促排的方案獲取的胚胎質量較微刺激方案獲取的胚胎質量相對較好。是否由于黃體期促排方案中獲取更多的卵子及更優質的胚胎使得該方案的妊娠率有所提高，需要進一步的實驗進行補充研究，同時其具體的作用機制也有待進一步深入研究。

綜上所述，微刺激方案和黃體期促排卵方案在卵巢儲備功能低下患者IVF-ET周期中應用，均可取得一定的價值，其中黃體期促排卵方案的應用，可更好提高患者妊娠率，應用價值較高。

[參考文獻]

[1]張曉敏，季靜娟，劉雨生，等.雙刺激方案與微刺激并拮抗劑方案在卵巢儲備功能下降患者中的應用[J].安徽醫科大學學報，2015，50（10）：1489-1493.

[2]喬宗惠，吳麗敏，龐麗娥，等.卵巢儲備功能下降患者應用雙刺激方案、微刺激方案、黃體期促排方案的妊娠結局比較[J].生殖醫學雜志，2017，26（5）：433-437.

[3]張楚，張雪，宋雪梅，等.黃體期促排卵改善卵巢低反應及卵巢儲備功能減退患者助孕結局的效果研究[J].中國婦幼保健，2016，31（20）：4236-4238.

[4]江成龍，張昌軍.安宮黃體酮和來曲唑聯合Gn超促排卵在卵巢儲備減退患者IVF/ICSI-FET中應用效果的比較[J].現代婦產科進展，2017，26（5）：366-368.

[5]何珊，劉大艷，朱文杰，等.脫氫表雄酮對卵巢儲備功能下降患者顆粒細胞WNT/CTNNB1通路及IVF結果的影響[J].中國婦幼保健，2017，32（13）：2959-2963.

[6]付養華，楊榃楚，習海濤，等.卵泡期高孕激素狀態下促排卵在卵巢儲備功能低下患者中的應用[J].溫州醫科大學學報，2017，47（4）：258-262.

[7]盧芳汀，金仁桃，許波，等.人工黃體期促排方案治療卵巢儲備功能低下患者的實驗室結局[J].安徽醫學，2017，38（11）：1395-1398.

[8]潘艷平，夏飛，茅彩萍，等.卵巢反應低下患者輔助生殖技術促排卵方案的對比分析[J].實用婦產科雜志，2017，33（5）：352-357.

[9]張少娣，陳圓輝，王雪，等.高孕激素狀態下促排卵方案（PPOS）與非典型微刺激方案在卵巢低反應患者體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中的效果[J].中華生殖與避孕雜志，2016，36（12）：981-985.

[10]陳東思，祁秀娟，劉建新，等.三種促排卵方案用于卵巢低反應助孕患者效果比較[J].山東醫藥，2015，58（14）：83-85.

[11]孔娜，劉景瑜，孫海翔，等.微刺激全胚胎冷凍方案在常規IVF-ET治療失敗無優質胚胎患者中的應用[J].生殖醫學雜志，2017，26（6）：520-524.

[12]李宏杰.微刺激促排卵方案在卵巢儲備功能正常患者IVF/ICSI中的應用[D].石家莊：河北醫科大學，2015.

[13]柳雪琴，梁雪飛，王書佳，等.微刺激促排卵在卵巢功能正常患者體外受精-胚胎移植中的應用效果[J].廣西醫學，2016，38（11）：1564-1567.

[14]朱光麗，呂玉珍，宋文月，等.人工黃體期促排卵在卵巢儲備功能低下患者中的應用[J].現代婦產科進展，2016， 25（4）：273-276.

[15]毛增輝，湯樂，唐君，等.微刺激促排卵方案在多囊卵巢綜合征患者體外受精-胚胎移植中的應用[J].現代醫藥衛生，2015，31（24）：3782-3783.