貫龍合劑聯(lián)合右佐匹克隆治療肝郁化火型圍絕經(jīng)期失眠癥臨床研究

陳燕芬 盧 軍 張伯濤 林仰錦 林云奇

（普寧市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，廣東 普寧 515300）

失眠癥（insomnia）是以頻繁而持續(xù)的入睡困難和（或）睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙[1]。失眠癥在成人中的發(fā)病率為10%～15%[2]，其中女性患者多于男性患者，女男比例為1.7∶1[3]，特別是在中老年人群中較多，高達(dá)70%[4]。失眠癥患者一般病程較長(zhǎng)、呈漸進(jìn)性加重[5]；圍絕經(jīng)期失眠癥患者更是由于性激素水平下降加重自主神經(jīng)功能紊亂[6]，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康。筆者采用貫龍合劑聯(lián)合右佐匹克隆治療肝郁化火型圍絕經(jīng)期失眠癥取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本試驗(yàn)所有病例均來(lái)源于2015年7月—2017年12月我院內(nèi)科、婦科門診符合失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的圍絕經(jīng)期女性患者，共52例。按就診順序編號(hào)，并按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各26例。對(duì)照組年齡45～53歲，平均年齡（48.31±2.45） 歲；失眠病史0.5～7年，平均 （3.14±2.01） 年。觀察組年齡45～54歲，平均年齡（49.04±2.91） 歲；失眠病史0.5～7.5年，平均（3.17±2.10） 年。2組患者在年齡、失眠病史等基本資料方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《國(guó)際疾病及相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》第10版[7]，出現(xiàn)下列臨床特征：①主訴或是入睡困難，或難以維持睡眠，或睡眠質(zhì)量差；②這種睡眠紊亂每周至少發(fā)生3次并持續(xù)1個(gè)月；③日夜專注于失眠，過(guò)分擔(dān)心失眠的后果；④睡眠量和/或質(zhì)的不滿意引起了明顯的苦惱/影響了社會(huì)及職業(yè)功能。

（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局不寐協(xié)作組制定的《不寐（非器質(zhì)性失眠癥）中醫(yī)診療方案（試行）》[8]中肝郁化火證辨證：突發(fā)失眠，性情急躁易怒，不易入睡或入睡后多夢(mèng)驚醒，胸脅脹悶，善太息，口苦咽干，頭暈頭脹，目赤耳鳴，便秘溲赤，舌質(zhì)紅苔黃，脈弦數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合失眠癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合肝郁化火證辨證；③圍絕經(jīng)期女性（年齡45～55歲）；④自愿參加并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①精神分裂癥及焦慮癥導(dǎo)致的睡眠障礙患者；②近2個(gè)月服用過(guò)鎮(zhèn)靜催眠藥物者；③嚴(yán)重肝、腎功能不全或合并有心、肝、腎和血液系統(tǒng)原發(fā)疾病者；④臨床醫(yī)生認(rèn)為不適宜參加本項(xiàng)研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予右佐匹克隆片2 mg（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090209），每晚睡前服用。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組右佐匹克隆治療的基礎(chǔ)上接受貫龍合劑治療。貫龍合劑組成：生地黃30 g，枸杞子20 g，當(dāng)歸20 g，麥冬15 g，北沙參15 g，川楝子10 g，龍膽15 g，黃芩10 g，梔子10 g。每天1劑，加水1000 mL，煎至300 mL，早晚飯后分2次溫服，每次150 mL。

1.5.3 療程 2個(gè)月為1個(gè)療程。分別于治療前后進(jìn)行主要癥狀和體征及睡眠質(zhì)量的評(píng)價(jià)及記錄，治療前后檢查甲功五項(xiàng)、性激素六項(xiàng)、血尿常規(guī)、肝腎功能，并記錄不良反應(yīng)。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）；甲功五項(xiàng)：促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺素（T4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）；性激素六項(xiàng)：促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（PRG）；

1.6 安全性指標(biāo) ①血常規(guī)：血紅蛋白（HGB）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板（PLT）；②尿分析：尿蛋白（PRO）、紅細(xì)胞（ERY）；③肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）；④腎功能：肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。

1.7 療效評(píng)價(jià) 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI） 作為失眠癥患者的睡眠質(zhì)量評(píng)分指標(biāo)[9]。參與計(jì)分的18個(gè)自評(píng)條目組成睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個(gè)成分。18個(gè)自評(píng)條目按0～3等級(jí)計(jì)分，累積各成分得分即為PSQI總分，總分范圍為0～21分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P〈0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后甲狀腺功能水平比較 治療前，2組患者血清TSH、T4、T3水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05）。對(duì)照組治療后，T3下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）；TSH、T4有所下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05）。觀察組治療后，TSH、T4、T3均下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后TSH、T3下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P〈0.05）。詳見表1。

表1 2組患者甲狀腺功能水平比較 （x±s）

2.2 2組患者治療前后卵巢功能水平比較 治療前，2組患者血清FSH、LH、E2、PRG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05）。對(duì)照組治療后，F(xiàn)SH、LH有所下降，E2、PRG有所上升，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05）。觀察組治療后，F(xiàn)SH、LH下降明顯，E2、PRG上升明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后LH下降更為明顯，E2、PRG上升更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。詳見表2。

表2 2組患者卵巢功能水平比較 （x±s）

2.3 2組患者治療前后PSQI比較 治療前，2組患者PSQI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05）。治療后，2組患者PSQI明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）；觀察組PSQI明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。詳見表3。

表3 2組患者PSQI比較 （x±s）

2.4 不良反應(yīng) 觀察期間，2組患者均未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在治療過(guò)程中，對(duì)照組與觀察組分別有4例與3例出現(xiàn)輕微頭痛，另分別有3例與2例出現(xiàn)惡心、消化不良等胃腸道反應(yīng)，給予對(duì)癥治療后緩解。觀察過(guò)程中監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)和肝、腎功能等安全性指標(biāo)均無(wú)明顯改變。

3 討論

圍絕經(jīng)期失眠癥發(fā)病機(jī)制尚不明確[10]，研究表明圍絕經(jīng)期雌激素、孕激素變化最明顯，雌激素變化是最早的也是最敏感的[11]。由于卵巢功能的衰退，起初雌激素水平有所下降；但由于下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO軸）的反饋?zhàn)饔茫勾萍に貢?huì)代償性出現(xiàn)升高；隨著卵巢功能的進(jìn)一步衰退，卵巢中卵泡耗竭，進(jìn)入持續(xù)性的雌激素水平低下時(shí)期。

睡眠-覺醒周期調(diào)節(jié)涉及多中樞、多系統(tǒng)協(xié)調(diào)整合的復(fù)雜生理過(guò)程[12]，研究表明神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸是維持正常睡眠的主要物質(zhì)[13]，γ-氨基丁酸對(duì)垂體促甲狀腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素等有抑制作用。中樞神經(jīng)通過(guò)下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸） 和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸） 等神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸調(diào)節(jié)睡眠。

貫龍合劑是由一貫煎和龍膽瀉肝湯加減合劑而成。一貫煎滋腎疏肝，龍膽瀉肝湯疏肝瀉火，二者一滋一瀉，共奏滋腎疏肝、瀉火安神之功效。現(xiàn)代藥理研究報(bào)道一貫煎具有類雌激素樣作用[14]，可減緩圍絕經(jīng)期卵巢功能衰退，促進(jìn)卵巢分泌雌激素、孕激素，負(fù)反饋調(diào)節(jié)FSH、LH分泌，調(diào)節(jié)下丘腦垂體分泌功能，改善自主神經(jīng)功能紊亂。龍膽瀉肝湯廣泛應(yīng)用于臨床，范圍覆蓋神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等八大系統(tǒng)，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化等作用，清瀉人體各系統(tǒng)肝火上炎之病癥[15]。

本研究結(jié)果顯示：貫龍合劑聯(lián)合右佐匹克隆能明顯降低血清TSH、T4、T3水平（P〈0.05），通過(guò)調(diào)節(jié)HPT軸改善睡眠；并能顯著促進(jìn)卵巢分泌E2、PRG水平（P〈0.05），負(fù)反饋抑制垂體分泌FSH、LH水平，通過(guò)調(diào)節(jié)HPO軸改善圍絕經(jīng)期綜合征癥狀；顯著降低PSQI（P〈0.05），改善睡眠質(zhì)量。

綜上所述，貫龍合劑針對(duì)圍絕經(jīng)期失眠癥腎虛肝郁的核心病機(jī)[16]，以滋腎疏肝、瀉火安神為法治療肝郁化火型圍絕經(jīng)期失眠癥，通過(guò)調(diào)節(jié)HPO軸和HPT軸，改善卵巢和甲狀腺功能，聯(lián)合右佐匹克隆能有效改善患者睡眠質(zhì)量，值得臨床推廣使用。