卒中茶后
——Burrows提出腦脊液參與顱內壓的調節

張和

作者單位

California，92350 Director of Center for Neuroscience Research(NIH P01)，Loma Linda University；Full Professor in Physiology and Pharmacology，Full Professor in Neurosurgery，Director of Neurosurgery Research Program，Loma Linda University；Tenured Professor in Physiology，Vice-Chair of Basic Sciences Department，Director of Physiology Program，Loma Linda University；Full Professor of Anesthesiology，Full Professor of Neurology，Full Professor of the Department of Anatomy and Pathology，Loma Linda University Medical Center

George Burrows（1801-1887）（圖1）是英國醫生，1874年被授予皇家男爵（Baronet）爵位。

Burrows對卒中做出兩大貢獻：一是在1846年出版了《腦循環障礙》（On Disorders of the Cerebral Circulation）一書，對卒中尤其是卒中與心臟和其他外周器官的關系做出推斷和評價。二是在《腦循環障礙》一書中批判了“顱內壓定律”的傳統概念，首次提出腦脊液參與顱內壓的調節。

“顱內壓定律”的概念是由3位蘇格蘭愛丁堡的學術權威所建立，在Burrows之前無人敢于挑戰。

蘇格蘭愛丁堡的Alexander Monro二世（1733-1817）（圖2）首先在1783年提出顱內壓的概念：腦在一個不能擴張的顱腔里，腦的組織成分基本不能壓縮。因此，腦中的血容量（可變因素）必須恒定，腦靜脈血持續外流，騰籠換鳥，才能保證腦動脈血流入，否則會造成顱內壓增高。在Monro的顱內壓概念中，腦靜脈血是主要的變數：靜脈血流出來，動脈血才能灌進去。

Monro的推論由他的學生George Kellie（1758-1829）在1824年用尸檢和動物實驗證明。不管是絞刑處死的海盜，大雨中衰竭而死亡的流浪漢，還是放血致死的羊，Kellie發現人和動物死后腦中血容量，尤其是腦靜脈血容量均不改變。

Kellie強調了動-靜脈血的相互依屬的關系：如果腦動脈血灌不進去，腦靜脈血也流不出來。

圖1 George Burrows男爵

圖2 Alexander Monro二世

圖3 John Abercrombie

Monro另一個學生John Abercrombie（1780-1844，圖3）在1818年也用放血致死的動物實驗證明了Monro和Kellie的設想。因此，Abercrombie在1828年提出“Monro-Kellie Doctrine”定律為顱內壓定律。

Monro-Kellie-Abercrombie 3位蘇格蘭愛丁堡師生學者建立的顱內壓定律——“Monro-Kellie Doctrine”隨后被普遍接受，成為神經科學的金科玉律。當時，顱內壓定律這個概念不但已經被接受，而且影響了行醫治病，大家都同意如果顱骨完整，“放血療法”不會影響腦中的血管和血容量。

但是Monro-Kellie-Abercrombie三人都忽略了腦脊液的作用。

這個時候Burrows出現了，他大概實在不相信“Monro-Kellie Doctrine定律”，于是在《腦循環障礙》一書中，既引經據典，又離經叛道，挑戰了“Monro-Kellie Doctrine定律”，并且提出他自己的觀點。

Burrows的《腦循環障礙》像是宋江寫的那首反詩，震撼了當時的學術界，受到很多學者的攻擊：

“心在山東身在吳，飄蓬江海謾嗟吁。

他時若遂凌云志，敢笑黃巢不丈夫。”

Burrows對“Monro-Kellie Doctrine”定律的挑戰如下。

在《腦循環障礙》的第一章，Burrows集中火力評價和批判了Kellie的實驗發現，并且做了6只兔子實驗來驗證放血、體位和重力對腦血容量的影響。

Burrows首先引用了Monro在1783年出版的《神經系統的結構與功能》（Observations on the Structure and Functions of the Nervous System）一書（圖4），在此書中Monro宣稱：“腦組織幾乎不能壓縮，所以不論健康與疾病，生與死，腦血容量必定恒定。如果水分或其他物質從腦血管內滲出到顱腔，同等量的血也必須離開顱腔。”

據說Monro上課時常用一個裝滿水的玻璃球管給學生演示，當球管倒過來時，一滴水也不會流出。

Burrows又引用了Abercrombie在1828年出版的《腦和脊髓疾病的病理與實踐研究》（Pathological and Practical Researches on Diseases of the Brain and Spinal Cord）一書中記載的內容，動物放血致死后，腦組織顏色如常，腦血容量恒定，甚至腦靜脈擴張。

Abercrombie還報道，如果事先在動物顱骨上打個小洞（破壞顱腔的完整性）然后再放血致死，動物的腦組織則與其他器官一樣蒼白無色。

更多相同的實驗發現主要是Kellie報道的，包括放血或窒息致死后腦中靜脈擴張，腦血容量恒定，尤其是他在1824年報道在大雨后腦功能衰竭死亡的兩個流浪漢均出現腦靜脈充血。

Monro、Kellie和Abercrombie三位巨頭的觀點一致，其他作者也紛紛做出類似的評論。但是Burrows仔細閱讀了Kellie和Abercrombie的實驗文章，發現在3～4個實驗中，Kellie記錄了放血致死后動物腦組織失血蒼白的現象。由此可見，Kellie和Abercrombie并沒有造假，在他們的觀察中多數動物腦血容量似乎維持了，但是少數動物出現了腦失血的表現。

為什么會有這種現象？Burrows（圖5）決定自己用動物實驗來證明。

圖4 Alexander Monro二世的著作《神經系統的結構與功能》

圖5 George Burrows

于是不喜歡科研從不做基礎研究的Burrows居然做了6只兔子實驗，只用了6只兔子，Burrows改變了世界。

在1842年12月28日，Burrows研究了重力對腦血容量的影響，他用氫氰酸殺了兩只兔子。然后做了一件重要的事，他用繩子扎緊兔子的脖子，這樣腦中的血容量就不會在死后出現變化。Burrows將一只兔子的耳朵吊了起來，另一只則將其倒著吊起來。24 h以后，Burrows開顱發現：耳朵吊起來的兔子腦組織蒼白無血，倒吊著的那只兔子則腦組織充血如常。

兩個腦，一紅一白，截然相反。

Burrows推測用繩子扎脖子很重要，防止了外圍“血-液”與顱內“血-液”的交流。他進一步推測Monro和Kellie當年解剖那兩個吊死的海盜時，海盜的尸體尚溫，血液可能仍可流動。

針對放血和窒息致死對腦血容量的影響，在1843年1月11日，Burrows又殺了兩只兔子，一只切開頸動-靜脈放血致死，另一只被掐窒息而死。同樣，Burrows用繩子扎緊兔子的脖子，防止兔子死后腦中的血容量與外周血液交流。24 h后，Burrows開顱發現，放血致死的兔子腦內外皆是蒼白無色，所有的血管幾乎都空了。相反，窒息而死的兔子則腦內充血。

兩個腦，又是一紅一白，截然相反。

Burrows又殺了兩只兔子，檢查體位對腦血容量的影響。一只兔子死后將其耳朵吊了起來，另一只兔子死后平放在實驗臺上。24 h后，他開顱發現吊著的那只兔子腦內外蒼白無色，平放的兔子則腦面充血。

兩個腦，還是一紅一白，截然相反。

為什么Burrows的觀察與Kellie的不同？

Burrows推測Kellie使用羊做實驗，而羊在血放干之前可能已經因為其他原因死了。兔子則是在血流干后才死的。

Burrows使用了一個公式，如果腦血容量是B，B應該等于動脈（A）加靜脈（V），即：B=A+V。按照這個公式，如果放動脈（A）血致死后，腦靜脈（V）必須增加相同的血量，這是不可能的（其實這時Burrows用了外周動脈血，并不能直接與腦靜脈血容量相比）。

Burrows相信，顱內血容量在不同時間和不同場合應該是有很大變化的。

Burrows在1846年評價“顱內壓定律”的發現和理論時，Monro在1817年，Kellie在1829年，Abercrombie在1844年已經分別過世了。

想起宋人陸游的詩：

“斜陽古柳趙家莊，負鼓盲翁正作場。

死后是非誰管得，滿村聽說蔡中郎。”

Burrows每組只用了一只兔子，一共六組，發現放血、窒息和死后的體位都會改變腦中血的容量。但是按照物理學的理論，“Monro-Kellie Doctrine”定律有關腦總容量的理念應該是正確的，即顱內的總容量恒定。于是Burrows想到顱腔里的另一種液體，他稱之“血清（Serum）”，也就是腦脊液，Burrows推論腦脊液的改變“中和”了血容量的變化。

Burrows說：“我承認顱腔的成分、腦、血液和血清的含量應該是一致的”。Burrows進一步提出：“血清（腦脊液）”容量是可變的，所以血容量也可變。

在此必須強調，Burrows提出腦脊液的貢獻并不單純是對“Monro-Kellie Doctrine”定律的補充，他是在挑戰、批判和否定的基礎上提出腦脊液調節顱內壓這一概念的。

Burrows打了一場沒有硝煙的戰爭。

同時Burrows指出顱腔并不是像Monro認為是封閉的，大氣壓應該可以通過進出顱腔的血管影響顱內壓。

Burrows的新發現有現實和長遠的臨床意義，因為“Monro-Kellie Doctrine”定律，認為放血不會影響顱內的血容量，所以當時“放血療法”泛濫。

有后人評論說，Burrows《腦循環障礙》一書的核心價值是指出了大家已經公認的“Monro Kellie Doctrine”顱內壓定律這個傳統概念的錯誤（圖6）。

在《腦循環障礙》的第二章中，Burrows進一步討論了腦血管壓力與腦的功能，腦脊液的流動和功能，以及血容量與腦脊液的關系。

當時腦脊液被叫作Cephalo-Rechidian或者Cerebro-Spinal Fluid。Burrows認為每一次心跳都會改變腦的容量，而腦脊液則做出相應的代償。

Burrows宣稱：腦脊液在壓力下可以代償其他顱內成分。Burrows推論：腦組織可通過外移腦脊液而暫時代償腦中血容量的增加，但是如果顱內有異常或不能外移的物質時，顱內壓會增高。

Burrows的發現是站在了前人的肩膀上。

古希臘的醫生Herophilos（335-280BC，圖7左）是歷史上第一位人體解剖學家，他把發現記載為九本書，但都已失傳。Herophilos與另一位古希臘醫生Erasistratus（304-250BC，圖7右）在希臘的亞歷山大建立了解剖學院，他們發現腦中有“四個小胃（small stomach）”，即腦室。

Herophilos和Erasistratus認為腦室的功能是轉化心臟來的生命元氣為動物元氣，從而產生思想，知覺和情感。后來著名的基督教哲學家Nemesius（現在的敘利亞）認為側腦室掌管所有的感覺功能。

意大利畫家達·芬奇（Leonardo da Vinci，1452-1519，圖8）在1504年用熱蠟在牛身上灌注了第一個腦室模型。但是da Vinci仍然認為腦室是靈魂深處，與認知、想象和記憶有關。

比利時的Andreas Vesalius（1514-1564，圖9）首先提出腦室內可能充滿腦脊液，但是立即被其他學者批判得體無完膚。

圖6 修訂的“Monro Kellie Doctrine”定律

圖7 Herophilos與Erasistratus

直到1764年，意大利的Domenico Felice

Antonio Cotugno（1736-1822）（圖10）才最終認識到腦室里充滿的是腦脊液。然而Cotugno錯誤地認為坐骨神經痛是因為腦脊液壓迫所致，導致他的文章發表多年后都無人關注。

俗稱：“殺豬殺屁股，各有各的殺法”。Cotugno本來是研究坐骨神經痛，誰知道反而確立了腦脊液的概念。

1846年Burrows發現了腦脊液的一個重大功能，腦脊液與腦血容量，你增我降，此起彼伏，共同調節顱內壓。Burrows的推論后來成為更完整的“Monro-Kellie Doctrine定律”。

《腦循環障礙》的第三章描述了卒中性昏迷和病因：簡單卒中（simple apoplexy）、非出血性卒中（serous apoplexy）、出血性卒中（sanguineous apoplexy）及腦出血。

《腦循環障礙》剩余的四章是前三章的延伸，重點是介紹腦與心臟的關系。第四章是卒中和偏癱與心臟病的關系，心臟疾病對腦循環的影響，心臟疾病對卒中和偏癱的影響，心臟疾病對腦輸出的影響，以及心源性卒中與年齡的因素。可以看出在《腦循環障礙》一書中，卒中和偏癱仍然是兩個疾病，但是已經屬于因果關系。

Burrows指出文獻中心臟病對其他器官，尤其是腦功能和結構的影響幾無描述。于是Burrows決定研究“心-腦”（圖11）的關系。

圖8 Leonardo da Vinci

圖9 Andreas Vesalius

圖10 Domenico Felice Antonio Cotugno

圖11 心-腦

Burrows引用和評論了前人的工作，包括Theophili Bonetus（1620-1689）、Giovanni Morgagni（1682-1771）、William Gullen（1710-1790）、John Cooke（1756-1838）、James Copland（1791-1870）、Jean Andre Rochoux（1787-1852）和Claude Francois Lallemand（1790-1854）等人。

Burrows對卒中的另一大貢獻是他指出：周圍器官對腦循環、卒中、偏癱及癲癇都有影響。Burrows大膽地宣稱：大多數卒中和偏癱患者，原發疾病并不在腦。

俗稱，摸著石頭過河。在黑暗中行走，心中自有明燈。沒有實驗研究，從臨床觀察和其他人的報道中，Burrows做出上述“心-腦”推論，實屬不易。

《腦循環障礙》第五章是關于卒中和偏癱的治療，心臟病對卒中治療和對腦興奮的影響，卒中后偏癱的治療，對偏癱的電刺激和其他刺激療法。

在這里，Burrows做出了另一個貢獻。

當時卒中治療仍以“放血和促瀉”為主。因為對兔子的實驗提示放血會影響腦的血容量，Burrows反對放血療法（圖12），他認為：大量放血來治療卒中和偏癱屬于偏見。

《腦循環障礙》第六章討論了心臟疾病對腦的興奮功能，對腦血液淤積，對神經過度興奮和對精神失常的影響。慢性心功能衰竭對頭痛和精神障礙的影響。第七章是心臟疾病對腦和脊髓，心膜炎與腦的炎癥，心臟疾病對神經過度興奮、譫妄、痙攣、癡呆和癲狂的影響。

圖12 放血療法

在《腦循環障礙》一書中，Burrows引用了大量的病例和前人的文獻，并且做了對比和評價，他甚至做了幾個表格來比較。

其實Burrows不愛寫作，更不喜歡科研，他享受日常生活，循規蹈矩，按部就班。他一生只寫了這一本書，內容主要來自他1843-1844年的Lumleian講座。

就像是元代高明在《琵琶記》中所說的：

“十年窗下無人問，一舉成名天下知。”

Burrows生于倫敦，在St. Bartholomew醫院學醫，然后在1820年去了劍橋的Caius學院，1825年學士畢業。后來，Burrows繼續在Bartholomew醫院學醫。1832年成為法醫講師，1834年成為助理醫生和兼職醫學講師。1841年升為主任醫師（full physician），成為唯一的醫學講師，Burrows在此職位一直工作了22年。

在1832年，Burrows當選為皇家醫師學院成員，成為大師，做了1834年的Goulstonian講座、1835-1836年Croonian講座和1843-1844年的Lumleian講座。1871-1876成為皇家醫師學院（Royal College of Physicians）的主席。1862年成為英國醫學會的主席。

有人說Burrows有強大的內心力量，不管干什么都要干好，是一個好老師、好醫生，他歡迎新鮮事物，從不沽名釣譽。

除了《腦循環障礙》一書，Burrows只發表了兩篇文章，一篇發表在Medico-Chirurgical Transactions上，與癌癥和心包膜炎有關。另一篇文章在Library of Medicine上，討論了多個臨床疾病。

在Burrows之后，美國的神外之父Harvey Cushing（1869-1939，圖13）在1926年再次修改了“Monro-Kellie Doctrine”定律：一個完整的顱腔里，腦、血和腦脊液容量恒定。一種成分的增加會導致另一種或兩種成分的減少。

Cushing和他的助手Lewis Weed（1886-1952）認為：“Monro-Kellie Doctrine”定律基本正確。

圖13 Harvey Cushing

針對Burrows對“Monro-Kellie Doctrine”定律的挑戰，Weed指出：定律的正確或相對的不正確取決于顱腦手術的操作過程 。

再次強調：理論的正確與否往往依賴于當時的技術和操作人，天時地利人和，缺一不可。

當時很多學者聯合起來捍衛“Monro-Kellie Doctrine”定律，認為Burrows夸大了腦脊液在顱內壓中的作用。Cushing的定論也幫助Burrows奠定了他在歷史上的地位。

顱內壓的空間代償與年齡有關，年輕人是60～80 ml，老年人腦萎縮可以到100～140 ml。

近年來，英國的Mark H. Wilson強調腦靜脈在顱內壓中的作用，尤其是人腦每分鐘產生0.35 ml腦脊液，而同時每分鐘有700 ml血液通過人腦。如果腦靜脈外流不暢，會迅速發生腦腫脹。

Wilson認為現在的顱內壓只強調動脈而忽略了腦靜脈，導致臨床誤解。腦靜脈外流受阻會立即增加顱內壓，而顱內和顱外（包括胸腹部）多種原因都可以造成腦靜脈回流障礙。

中國暨南大學華僑醫院神經外科主任王向宇教授（圖14）認為人們對腦脊液和顱內壓的認識已經在Burrows的基礎上大幅度提高：腦脊液的性狀和壓力受多種因素的影響；若神經細胞代謝紊亂，腦脊液的成分和形狀會發生改變；若腦脊液的循環路徑受阻，顱內壓力將增高。

王教授尤其指出腦缺血時缺血區和缺血周圍區谷氨酸大量聚集，并激活突觸后膜的興奮性氨基酸受體，使鈉離子和鈣離子大量內流，造成神經細胞急性滲透性損害和遲發性神經元壞死，而腦脊液監測可以發現谷氨酸的改變。

中國西南醫科大學附屬醫院副院長江涌教授（圖15）指出，如今看似理所當然的觀點，卻是前人不斷探索與挑戰的成果。江教授說顱內壓一直是神經外科的關注重點。Burrows頂著眾多學者的攻擊，敢于挑戰顱內壓定律的傳統概念，頗有“世人笑我太瘋癲，我笑他人看不穿”的風范！

回顧神經外科手術控制顱內壓的歷史，從最初的術前腰穿，到現在顯微鏡下操作從腦池、終板及腦室等釋放腦脊液，以期降低顱內壓，松弛腦組織，從而獲得足夠的解剖空間。

“山重水復疑無路，柳暗花明又一村”。

江教授認為，當下神經外科醫師追求的“以時間換空間”的無牽拉或動態牽拉神經外科顯微手術技術及理念同樣來自Burrows在170年前奠定的理論基礎。

圖14 中國暨南大學華僑醫院神經外科主任王向宇教授

圖15 中國西南醫科大學附屬醫院江涌教授

Burrows與Elinor Abernethy在1834年結婚，育有8個子女。1887年Burrows在倫敦去世，他的男爵爵位傳給了他的兒子Frederick Abernethy Burrows。

“十年不鳴，一鳴驚人。”

Burrows只出版了一本書，發表了兩篇文章，只做了六只兔子的實驗，但是他改變了世界。

Burrows大膽挑戰權威，絕不人云亦云，他批判了當時盛行的“Monro-Kellie Doctrine”定律，推斷出腦脊液對顱內壓的調節與血液同樣重要。

從僅有兩只兔子的實驗中，Burrows又推論并指出當時風靡全球的“放血療法”會影響腦血流，有害無益。

Burrows對卒中與其他器官尤其是心臟聯系的推論也是石破天驚，引人注目。有意思的是今天我們又開始強調“心-腦”同治。

想起戰國時期的屈原：

“舉世皆濁我獨清，眾人皆醉我獨醒”。

敢于堅持真理才是真學者。

“懷疑猶如草木之芽，從真理之根萌生”。

美國底特律亨利福特醫院的卒中大師陳潔麗教授（圖16）說，Burrows具有懷疑精神，不畏權威，敢于堅持真理，真正的學者，應如是。

圖16 底特律亨利福特醫院陳潔麗教授

陳教授尤其強調說，Burrows在170多年前便提出“心臟疾病對卒中和偏癱的影響”及“卒中與心臟病的關系”，令人震撼。現在看缺血性卒中各亞型中，心源性腦栓塞可高達20%。

“心-腦”及“腦-心”相互作用，進一步驗證了Burrows在170年前提出的猜想。陳教授認為需要針對心腦互相作用這一現象去研究其原因及機制。她的團隊在動物研究中也發現了神經免疫及外泌體在“腦-心相互作用”中發揮了重要作用。

陳教授說，愿同仁志士以史為鑒，相攜而行：“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”。

送給Burrows一首清代鄭板橋的詩：

“咬定青山不放松，立根原在破巖中。

千磨萬擊還堅勁，任爾東西南北風。”