阿帕替尼導致可逆性后部腦病綜合征1例

王玉，吳建維，趙性泉

作者單位

100070 北京

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心；首都醫科大學附屬北京天壇醫院血管神經病學科

1 病例介紹

患者女性，56歲，主因“頭痛伴間斷性抽搐6 d”以癥狀性癲癇于2016年8月26日收入血管神經病學病區。患者于6 d前無明顯誘因出現頭痛、視物模糊，繼而出現意識喪失、四肢抽搐、雙眼上翻、口角向右歪斜，持續5 min后癥狀緩解，予鎮靜對癥治療，期間抽搐發作6次。后患者無抽搐發作，但頭痛持續不緩解，遂收入院治療。

既往史：否認高血壓病史；有子宮內膜癌病史8年，于2008年行子宮擴大范圍切除，并行術后放療；2015年子宮內膜癌復發，并于10月行腹膜后壁腫瘤姑息切除術，2016年7月發現腫瘤腎臟、膀胱、肝臟、甲狀腺轉移。患者規律服用甲地孕酮8年，在此次發病7 d前開始加用阿帕替尼口服，劑量為850 mg，qd。

入院查體：血壓130/70 mm Hg，心率70次/分。神經系統查體：神清語利，定向力、計算力、記憶力正常。顱神經查體未見異常。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力正常。左側指鼻實驗欠穩準，雙側跟膝脛實驗穩準，閉目難立征陰性。深淺感覺正常，腱反射正常，病理反射陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃（2016-08-21）：左側額葉缺血灶可能。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃+增強（2016-08-22）：上矢狀竇異常信號，考慮血栓形成，伴雙側大腦皮層下缺血改變；雙側基底節區腦梗死可能。正電子發射斷層掃描（position emission tomography，PET）：子宮內膜癌術后復發。

診療經過：患者在發病后第2天進行了首次頭顱MRI檢查，T2及T2液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列可見雙側額、頂、顳、枕葉白質異常信號，增強無強化；同時病變累及基底節、杏仁核、海馬、丘腦、小腦和腦室旁結構，但主要分布在后部白質區域（圖1）。

入院診斷：

癥狀性癲癇病因待查

可逆性后部腦病綜合征？

子宮內膜癌術后

診療經過：患者入院后初步診斷為癥狀性癲癇病因待查，可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）可能性大，高血壓、靜脈竇血栓形成和腦膜癌病待除外。為進行病因診斷，建議患者行腰穿檢查，但患者家屬表示拒絕并在知情同意書上簽字。其他無創檢查在住院期間分步進行。患者否認高血壓病史，入院后每日監測血壓2次，血壓波動在正常范圍內。患者急診血壓為170/98 mm Hg，考慮為應激反應導致的血壓短暫升高，不足以引起PRES。患者計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）和計算機斷層掃描靜脈造影（computed tomography venography，CTV）均未見異常（圖2），因此可排除靜脈竇血栓形成。

發病2周后患者復查MR（I圖3），距首次MRI檢查相距12 d，影像顯示T2及T2FLAIR序列的高信號消失，同樣增強無強化。因此盡管住院期間未行腦脊液細胞學檢查，顱內的多發病灶已消失，腦膜無強化的特點不支持腦膜癌病。患者在出院前3 d完善了腦電圖檢查，結果顯示大致正常。在停用阿帕替尼后，患者癥狀逐漸改善。因此考慮是由于靶向藥物阿帕替尼對血管內皮的損傷，導致自主神經不足以調控灌注壓，血管通透性改變，出現血管源性水腫。患者未再服用阿帕替尼，并于2016年9月12日出院。

出院診斷

可逆性后部腦病綜合征

癥狀性癲癇

子宮內膜癌術后

圖1 患者首次MRI影像

2 討論

PRES在1996年由Hinchey[1]首次報道，是一組多病因引起的以神經系統異常為主要表現的綜合征，以頭痛、迅速進展的顱高壓癥狀、癇性發作、視覺障礙、精神異常為主要的臨床表現，影像學主要表現為可逆性大腦后部白質損害，如果不能及時識別，可能進展為腦梗死甚至會導致死亡。多種病因可導致PRES的發生，常見的病因有高血壓、子癇、腎功能衰竭、自身免疫性疾病、細胞毒性藥物、免疫抑制劑和靶向藥物。國內外已報道的靶向藥物如貝伐單抗、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、利妥昔單抗、維羅非尼、曲妥珠單抗、瑞戈非尼均可以導致PRES，但對于阿帕替尼（apatinib）尚未有相關報道[2-10]。

圖2 CTA和CTV檢查影像

圖3 發病后2周復查頭顱MRI影像

阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制血管內皮生長因子受體2來抑制腫瘤的生長，可改善晚期實體腫瘤的預后，已被廣泛用于晚期胃癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等晚期實體腫瘤患者[11]。在抗腫瘤血管生產的靶向治療方法中，PRES是少見的副作用。本患者住院后通過影像學檢查和臨床危險因素的排查，排除腦部動脈和靜脈病變、血管危險因素等原因導致的PRES，同時，患者是在服用靶向藥物特殊情況下的特征臨床表現和影像學改變，停用藥物后1～2周內癥狀、體征消失，復查神經影像學恢復正常，因此考慮本例患者為阿帕替尼所致PRES。本個案是臨床上第1例阿帕替尼導致PRES的病例，此前未有報道。幸運的是，在經過幾周的正確診治后，患者癥狀明顯緩解。概括起來，PRES在及時恰當的診治后通常是可逆的。神經內科和腫瘤科醫師應該增強意識，一旦懷疑或確立診斷后應積極尋找病因并正確診治。