益生菌聯合序貫療法治療兒童幽門螺桿菌感染的療效分析

周 承, 殷海斌, 周羅根

(南京醫科大學附屬常州第二人民醫院 兒內科, 江蘇 常州, 213000)

世界胃腸病學組織(WGO-OMGE)[1-2]報告顯示，兒童幽門螺桿菌(Hp)感染率為10%～80%, 慢性胃炎、消化道潰瘍、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、缺鐵性貧血、過敏性紫癜(HSP)、慢性蕁麻疹、兒童生長發育遲緩均與Hp感染相關。中華醫學會兒科分會消化學組[3]推薦序貫療法[質子泵抑制劑(PPI)+阿莫西林5 d, PPI+克拉霉素+甲硝唑5 d]可作為一線療法。本研究探討不同益生菌聯合序貫療法治療兒童Hp感染的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年5月本院兒科就診的有腹痛、反酸反氣、口腔異味、厭食納差等上消化道癥狀以及消化道潰瘍的患兒共125例(除外6例失訪)，其中男61例，女64例，年齡2～14歲，平均8.38歲。納入標準[4-5]: 經胃鏡取胃黏膜組織行快速尿素酶試驗或行13C呼氣試驗[尿素酶試驗采用北京華亙安邦科技有限公司生產的HG-IRIS200型13C紅外光譜儀，尿素13C診斷試劑盒由北京勃然制藥有限公司提供, 5 g/瓶，含尿素(13C) 75.00 mg], 任意一項檢查陽性者可診斷為Hp感染。排除標準: 近1月內曾使用抗生素、益生菌、H2受體拮抗劑以及質子泵抑制劑等藥物，對本研究藥物過敏者以及非首次接受Hp根除治療者。將125例患兒隨機分為3組。A組45例，年齡(7.73±3.12)歲，男20例，女25例; 腹痛25例，反酸反氣5例，口腔異味3例，厭食納差12例，消化道潰瘍0例。B組42例，年齡(9.02±2.87)歲，男22例，女20例; 腹痛23例，反酸反氣3例，口腔異味5例，厭食納差9例，消化道潰瘍2例。C組38例，年齡(8.45±3.19)歲，男19例，女19例; 腹痛20例，反酸反氣5例，口腔異味6例，厭食納差6例，消化道潰瘍1例。3組患兒性別、年齡、病史等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法

治療藥物: 奧美拉唑腸溶膠囊(商品名: 奧克, 20 mg/粒，常州四藥制藥有限公司); 阿莫西林克拉維酸鉀片(商品名: 強力阿莫仙, 0.457 g/片，珠海聯邦制藥有限公司); 克拉霉素顆粒(商品名: 泰必捷, 0.25 g/包，中國雅柏藥業有限公司); 甲硝唑片(0.2 g/片，華中藥業股份有限公司); 雙歧桿菌三聯活菌散(1 g/支，上海上藥信誼藥廠有限公司); 布拉氏酵母菌散(0.25 g/包，法國百科達制藥廠)。

標準序貫療法: 奧美拉唑[0.6～1.0 mg/(kg·d)餐前口服, 2次/d]+阿莫西林克拉維酸鉀片[10.0～20.0 mg/(kg·d), 2次/d]治療5 d, 奧美拉唑+克拉霉素[(15.0～20.0 mg/(kg·d), 2次/d]+甲硝唑[20.0 mg/(kg·d), 2次/d]治療5 d。雙歧桿菌三聯活菌散為≤6歲1.0 g/次, 大于6歲2.0 g/次, 3次/d; 布拉氏酵母菌散為1袋/次, 2次/d。益生菌均在序貫療法開始時同步服用2周，服用雙歧桿菌三聯活菌散要求與抗生素間隔2 h服用，布拉氏酵母菌散無特殊要求。A組采用序貫療法, B組采用雙歧桿菌三聯活菌散+序貫療法, C組采用布拉氏酵母菌散+序貫療法。

記錄治療期間惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉以及味覺障礙等不良反應發生情況，共持續3周，每5 d隨訪1次，采用門診隨訪或電話隨訪。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較應用方差分析; 計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組患兒Hp根除率比較

A、B、C組Hp根除率依次為64.44%(29/45)、88.10%(37/42)、84.21%(32/38), B組和C組的Hp根除率顯著高于A組(P<0.05), 而B組Hp根除率高于C組，但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 3組藥物不良反應情況比較

治療期間共有23例患兒發生藥物不良反應，其中A組14例, B組5例，C組4例。藥物不良反應主要表現為抗生素服用期間出現惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、味覺障礙等，其中B組和C組的藥物不良反應發生率顯著低于A組(P<0.05)。見表1。

表1 3組藥物不良反應發生情況比較

3 討 論

兒童Hp感染是兒科消化系統的常見疾病。近年來Hp根除率不斷降低，標準三聯療法的根除率只能達到約70%[7-9]。導致Hp根除率下降的因素很多，包括Hp的菌株差異、環境因素、治療方案的選擇、患者的治療依從性，以及Hp對抗菌藥物產生耐藥性等，其中抗菌藥物產生耐藥是根除率下降的最主要原因[10]。

近年來，國內外研究認為益生菌治療Hp感染的作用機制主要有: ① 產生抑制Hp的物質。研究[11]表明，益生菌及其代謝產物能夠抑制甚至清除Hp。Kang等[12]用電鏡觀察發現腸球菌能夠通過破壞Hp的細胞膜結構，讓胞內物質溢出，從而殺滅Hp。同時，腸球菌還能分泌一種熱穩定抗蛋白胰酶酶解的抗菌物質，體外實驗[13]亦表明腸球菌培養的上清液能顯著抑制Hp的生長。其他體外研究也顯示多種益生菌(雙歧桿菌和乳酸菌等)對Hp感染有抑制作用。② 抑制Hp的定植。部分益生菌能分泌蛋白作為介質，其與胃腸道上皮細胞相應受體連接，定植于動物體內，從而阻斷病原菌與胃腸道上皮細胞的黏附，故不同的益生菌抑制Hp定植的療效取決于其與胃上皮細胞的黏附能力強弱。研究[14]表明腸球菌TM39能分泌一種類細菌素蛋白，其對Hp的生長以及與胃黏膜細胞的連接有抑制作用。③ 減輕和抑制Hp所致的炎癥反應及調節免疫反應。Lee等[15]認為益生菌可能通過活化Hp感染中細胞因子信號抑制物(SOCS)的表達，阻斷核因子-kB(NF-kB)通路來發揮抗炎作用。同時，益生菌可促進樹突狀細胞等抗原傳遞細胞，通過巨噬細胞將抗原傳遞給淋巴細胞，調節人體的免疫反應，同時也能通過抑制環氧酶來減少前列腺素E的釋放，通過抑制Th1抑制Hp所導致的細胞免疫反應。

雙歧桿菌可以通過抑制參與細胞分裂的DNA旋轉酶發揮抑菌作用[16], 酵母菌含有神經氨酸酶的活性，可以通過去除唾液酸與黏附在胃上皮的Hp結合的配體發揮治療作用。此外，布拉氏酵母菌散對腸黏膜有營養作用，它能阻止病原體引起的胃腸上皮細胞間緊密連接的肌球蛋白輕鏈的酸化，從而避免鏈接點被斷開，以維持胃腸道黏膜的完整性，減少Hp的定植，起到了微生態屏障的作用[17]; 布拉氏酵母菌散還可通過調節TNF-α和IL-8的分泌，從而抑制Hp感染所引起的炎癥[18]。

國外一項Meta分析[19]提示序貫療法較標準三聯療法的Hp根除率提高了14.20%, 所以本研究采用了序貫療法治療兒童Hp感染。由于序貫療法使用了3種抗生素，不可避免地會增加抗生素的副作用，而且PPI會使胃內pH值升高，導致胃腔內“過路菌群”大量繁殖。Lou等[20]對三聯療法抗Hp治療前后腸道菌群構成進行分析，發現治療后患兒腸道內雙歧桿菌、乳桿菌和擬桿菌屬含量降低，腸桿菌科含量升高。這種失衡的微生態環境可能導致部分患者出現惡心、腹脹和腹瀉等不適，所以輔助使用益生菌制劑來恢復腸道微生態平衡是減少抗生素副作用的一種有效辦法。本研究結果顯示，A、B、C組Hp根除率依次為64.44%(29/45)、88.10%(37/42)、84.21%(32/38), B組和C組的Hp根除率顯著高于A組(P<0.05), 而B組Hp根除率高于C組，但差異無統計學意義(P>0.05); 藥物不良反應方面, A組和B、C組的不良反應發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。表明序貫療法聯合雙歧桿菌三聯活菌散或布拉氏酵母菌散可以明顯減少兒童Hp治療過程中藥物不良反應的發生。