噻托溴銨輔助治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的可行性及對血清TNF-α、IL-6的影響*

繆卓峰 郭偉洪 林宇鵬

支氣管哮喘（bronchial asthma）是多種細胞和細胞因子參與的氣道慢性炎癥，可導致可逆性的氣流受限和氣道重構，典型癥狀為發作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，也可表現為喘息、胸悶咳嗽[1-2]。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持續性氣流受限和肺通氣功能障礙為特征的疾病，其癥狀為慢性咳嗽、咳痰、胸悶氣短等[1-2]。可見兩者的共同特點是氣流受限和氣道炎癥，并且在臨床工作中，對于有長期吸煙史的中老年患者，往往都有呼吸困難、咳嗽等癥狀，導致兩者極難鑒別，甚至兩者同時存在亦不在少數。因此在2014年全球慢阻肺防治協議中提出了哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）的概念[3]，以指導兼具有上述兩種疾病特點的患者的治療。文獻[4]研究表明，對于所有有癥狀的哮喘和COPD患者，都應使用長效支氣管擴張劑維持治療，因而長效支氣管擴張劑也成了ACOS治療的一線藥物，本研究對比了長效支氣管擴張劑噻托溴銨與短效支氣管擴張劑異丙托溴銨輔助治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的療效及對血清TNF-α、IL-6的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年2月-2017年11月收治的哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者80例。依據《哮喘-慢阻肺重疊綜合征指南解讀》[5]，ACOS的主要診斷標準：（1）年齡＞40歲，持續的氣流受限；（2）吸煙史或接觸同等污染環境持續10年以上；（3）40歲前患過哮喘或在吸入支氣管擴張劑后FEV1增加量大于400 mL；次要診斷標準：（1）既往有過敏史或過敏性鼻炎病史；（2）隨訪過程中FEV1較基準線增加超過至少200 mL的情況≥2次，同時改善率≥12%；（3）外周血嗜酸性粒細胞計數≥0.3×109/L；滿足3條主要診斷標準和至少1條次要標準即可診斷。排除標準：對治療藥物過敏患者；患有嚴重心、肝、腎等臟器合并病者；有支氣管擴張、肺大泡、肺部感染、肺部腫瘤者；不能耐受肺功能檢測或有肺功能檢測禁忌證者；近1個月內使用過糖皮質激素或白三烯受體拮抗劑治療者；患有精神疾病或不愿配合治療者。按照隨機數字表法將患者分為噻托溴銨組和異丙托溴銨組，各40例。此項研究經倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者均予常規治療，吸氧并限制運動量，而后予吸入布地奈德粉霧劑（生產廠家：上海信誼百路達藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20080316）200 μg/次，早晚各一次，2次/d，8周為1個療程；噻托溴銨組患者在常規治療基礎上予噻托溴銨粉吸入劑（思力華，生產廠家：Boehr ingerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG，批準文號：國藥準字H20100194，規格：18 μg×10粒）1粒/次，采用藥粉吸入器吸入，1次/d，持續8周[6-7]；異丙托溴銨組在常規治療的基礎上予異丙托溴銨氣霧劑（生產廠家：華潤雙鶴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H11021802），嚴格按操作說明使用，1噴/次，4～6次/d，持續治療8周[6-7]。

1.3 觀察指標與療效評價標準 （1）依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》制定的療效判定標準[8]，治療后喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀及肺部哮鳴音等體征消失或基本消失，肺功能改善明顯為顯效；喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀發作較前明顯減少，肺部可聞及少量哮鳴音，肺功能改善較好為緩解；癥狀、體征和肺功能無任何改善為無效。治療總有效率=（顯效例數+緩解例數）/總例數×100%。（2）采用德國耶格肺功能檢測儀檢測治療前后患者的FEV1（L）、FVC（L）和FEV1/FVC（%）情況。（3）記錄治療前后兩組患者的哮喘控制測試（ACT評分）和慢性阻塞性肺病評估測試（CAT評分）得分情況，ACT評分要求患者回答5個與自己病情嚴重程度相關問題，每個問題采用5分標尺法評估，得分5～15分表示未控制，16～19分表示部分控制，20～25分表示哮喘控制；CAT問卷有8個與癥狀和日常耐力相關的問題，同樣采用5分標尺法，0～10分為COPD輕微影響生活，11～20分為中度影響，21～30分為嚴重影響，31～40分為非常嚴重影響。（4）患者分別于治療前和治療8周后取清晨空腹靜脈血，超敏C反應蛋白采取乳膠增強免疫透射比濁法測量，TNF-α和IL-6采用酶聯免疫吸附法檢測記錄相應檢測結果[9-10]。（5）記錄兩組患者的不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 噻托溴銨組：男27例，女13例，年齡48～60歲，平均（54.38±5.77）歲；病程3～6年，平均（4.73±1.89）年；平均體重指數（BMI）（25.31±2.02）kg/m2；合并糖尿病者19例，高血壓者21例。異丙托溴銨組：男28例，女12例，年齡49～61歲，平均（55.02±5.51）歲；病程3～6.5年，平均（4.88±1.77）年；平均BMI（24.94±2.33）kg/m2；合并糖尿病者22例，高血壓者18例。兩組患者的性別、年齡、病程、體重指數及合并癥等資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者的臨床療效比較 噻托溴銨組患者治療后顯效26例，緩解11例，無效3例，治療總有效率為92.50%；異丙托溴銨組患者治療后顯效20例，緩解9例，無效11例，治療總有效率為72.50%；噻托溴銨組患者治療總有效率顯著高于異丙托溴銨組，差異有統計學意義（χ2=5.54，P=0.02）。

2.3 兩組患者肺功能情況比較 治療后兩組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC（%）較治療前均明顯增加，且噻托溴銨組較異丙托溴銨組增加更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.01），見表1。

2.4 兩組患者治療前后ACT評分和CAT評分比較 治療后兩組患者的ACT評分較治療前明顯增高，且噻托溴銨組較異丙托溴銨組增加更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.01）；治療后兩組患者的CAT評分較治療前均明顯降低，且噻托溴銨組較異丙托溴銨組降低更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.01）。見表 2。

2.5 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6情況比較 治療后兩組患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6較治療前均明顯降低，且噻托溴銨組較異丙托溴銨組降低更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.01），見表 3。

表1 兩組患者肺功能情況比較（x-±s）

表1 （續）

表2 兩組患者治療前后ACT評分和CAT評分比較[分，（x-±s）]

表3 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6情況比較（x-±s）

2.6 兩組患者的不良反應發生率比較 噻托溴銨組患者發生口干2例，咳嗽2例，頭痛1例，不良反應發生率為12.50%，異丙托溴銨組患者發生口干1例，咳嗽2例，不良反應發生率為7.50%；兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ χ2=0.56，P=0.46）。

3 討論

哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）在兼具有支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的特點和臨床表現，本質上也是一種因慢性炎癥導致氣道重構和肺部不同程度的氣流受限的疾病[11-12]。因此如何緩解氣流受限，改善肺通氣功能，抑制氣道炎癥反應，是治療本病的關鍵。但是目前對于ACOS的治療尚因缺乏足夠的循證醫學依據而沒有公認的診療標準，臨床實踐中只能依據哮喘和COPD診療指南指導治療。考慮到哮喘未控制所帶來的嚴重后果，臨床實踐中在診斷ACOS時，原則上以針對哮喘開始治療，但是無論針對哮喘還是COPD治療，都必須單用或者輔助應用支氣管擴張藥[13-14]，可見合理運用支氣管擴張藥是治療ACOS的關鍵。

噻托溴銨是一種季銨衍生物，為長效抗膽堿藥，對5種M型受體（毒蕈堿受體）具有較強的親和力，其通過與支氣管平滑肌上的M受體結合，抑制因膽堿能神經釋放乙酰膽堿所致的氣管平滑肌收縮，從而舒張氣管[15-16]。異丙托溴銨能持久地與M1、M3受體結合，因而可長久地擴張支氣管，改善肺功能，緩解哮喘所致的呼氣性呼吸困難，降低COPD加重的頻率，此外文獻[17]研究表明，噻托溴銨除上述作用外還具有一定的抗炎作用，能夠降低肺組織的炎癥因子水平，但其具體機制尚不明確。異丙托溴銨是一種短效的選擇性抗膽堿藥物，尤其對支氣管平滑肌的M受體具有較高的選擇性和較強的親和力，因而可以有效阻斷抑制副交感神經對氣管的收縮作用，松弛氣管平滑肌作用較強，且對其他分泌腺體和心血管系統作用弱，副作用小[18-19]。

本研究表明，噻托溴銨治療總有效率顯著高于異丙托溴銨（P＜0.05）；兩組患者肺功能值及ACT評分較治療前均明顯增加，但噻托溴銨組較異丙托溴銨組增加更為明顯（P＜0.05）；兩組患者的CAT評分、hs-CRP、TNF-α、IL-6較治療前明顯降低，但噻托溴銨組較異丙托溴銨組降低更為明顯（P＜0.05）；兩組患者不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。分析原因認為：噻托溴銨能夠持久而長效的與支氣管平滑肌上的M受體結合，阻斷了乙酰膽堿與M受體結合后所致的氣管收縮作用，從而產生持久的舒張氣管作用。因而顯著改善肺功能，緩解哮喘和COPD所致的呼吸困難，可以有效改善ACT評分和CAT評分，噻托溴銨的抗炎作用也使得患者的炎癥因子水平下降明顯。此外，噻托溴銨是局部給藥的，可避免口服用藥導致的全身性抗膽堿能作用，安全性好。異丙托溴銨是一種短效的高選擇性抗膽堿藥物，對支氣管平滑肌的M受體選擇性和親和力較強，可以有效阻斷膽堿能神經對氣管的收縮作用，且對其他分泌腺體和心血管系統作用弱，副作用小，因此也能有效緩解癥狀，改善肺功能，但因其作用短效，因此對ACOS的療效不如噻托溴銨，且沒有研究表明其明確的抗炎作用，分析炎癥因子的下降與聯合應用布地奈德有關。可見噻托溴銨輔助治療ACOS能夠顯著提高治療總有效率，大幅改善患者的肺功能，并具有顯著的抗炎作用，安全性較好，這也與李明等[20]的研究一致。

綜上所述，噻托溴銨輔助治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征能夠顯著提高治療總有效率，改善肺功能，并能顯著降低炎癥因子，安全性較好，值得推廣應用。