帕金森病并輕度認知功能障礙患者血清胱抑素C水平及其臨床意義*

朱海兵 歐陽桂蘭 賴燕蔚 鐘善全

帕金森?。≒D）除了運動癥狀外，還有表現 形式多樣的非運動癥狀[1-2]。其中認知功能障礙為其最突出的表現之一，嚴重影響了患者的社會功能和生活質量等[3]。帕金森病認知功能障礙分為帕金森病輕度認知功能障礙（PD-MCI）和帕金森病癡呆（PD-D）兩類。PD-MCI反映PD最早期的認知功能改變狀況，被認為是進展成PD-D的過渡狀態[4]。因此臨床重視和診斷PD-MCI意義重大，有利于早期干預和治療，避免或延緩PD-MCI進展為PD-D[5]。血清胱抑素C（Cys-C）在多種神經系統病理條件下表達明顯升高，但PD-MCI與Cys-C的關系國內外報道較少。本研究探討PD-MCI患者的血清Cys-C水平，以找到預測PD-MCI的客觀生物標志物。為早期診斷和早期干預PD-MCI創造機會，從而更有效的減慢其發展為PD-D的進程，改善PD預后?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月-2017年6月于贛南醫學院第一附屬醫院神經內科住院的120例PD患者，作為PD組，納入標準：PD的診斷依據國際運動障礙疾病協會及中國帕金森病的診斷標準[6-7]。排除標準：排除痛風患者；排除自身免疫性疾病患者；排除心、肝、肺、腎、血液系統疾病的患者；排除全身感染性疾病患者；排除腦部的缺血性疾病等影響Cys-C代謝及服用影響Cys-C代謝藥物的患者；排除血管性癡呆、阿爾茨海默病等其他類型癡呆患者；排除由心、肝、腎、肺、內分泌、血液系統等導致的認知功能障礙；排除精神分裂癥等嚴重心理疾??；排除意識障礙、失語、譫妄等影響認知功能評估的患者。其中男68例，女52例，年齡35～86歲，平均（62.10±9.15）歲。另收集同期本院神經內科住院并診斷為自主神經功能紊亂等功能性疾病患者108例為對照組，男49例，女59例，年齡41～86歲，平均（58.00±8.45）歲。兩組均有詳細的病史，并進行詳細的體檢，給予頭顱MRI等檢查。所有研究對象均征得本人及家屬同意，并簽署知情同意書，該研究方案符合人體試驗倫理學標準，并得到本院倫理委員會批準。

1.2 認知功能障礙篩查及分組 根據蒙特利爾認知評估量表（MoCA）中文版、簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評估所有研究對象的認知功能，計分規則按照MoCA、MMSE量表，量表總分30分。MoCA量表評測時如果受試者受教育年限＜12年，則在測試結果上加1分以校正文化程度的偏倚，＜26分時提示有認知功能障礙[8]。MMSE評測需要根據文化程度有相應評分標準：文盲≤17分，小學≤20分，中學及以上≤24分為癡呆。根據PD-D及PD-MCI的診斷標準，綜合MMSE和MoCA量表評分[4，9]，將PD組患者分為三個亞組：MMSE評分正常且MoCA≥26分記為PD不伴認知障礙（PD-NCI）組，MMSE評分正常且MoCA＜26分記為PD-MCI組，MMSE評分低于正常值記為PD-D組。在PD-MCI組患者中根據不同認知功能損害再次分為：單純記憶力下降組（n=12）、記憶力下降并多認知損害組（n=15）、非記憶力下降單認知損害組（n=18）、非記憶力下降多認知損害組（n=11）。記錄并統計所有入組者的總分值，對于對照組伴有認知功能障礙者，需要予以排除。上述評分操作是由專業人員實施。

1.3 觀察指標 所有入組者抽取空腹靜脈血約5 mL，離心后取上清，置-80 ℃冰箱保存，檢測血清Cys-C水平及其他生化檢查等。標本送至本院檢驗科后采用日立7600全自動生化分析儀測定，血清Cys-C水平測定采用膠乳增強免疫比濁法。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x-±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PD組和對照組一般資料比較 兩組的年齡、性別、吸煙、飲酒、高密度脂蛋白（HDL）水平、總膽固醇（TC）水平、甘油三酯（TG）水平、糖尿病、高血壓、心臟病病史方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 PD組及各亞組與對照組血清Cys-C水平比較 PD組、PD-MCI組及PD-D組血清Cys-C水平分別 為（0.96±0.08）、（1.08±0.16）、（1.26±0.09）mg/L，均顯著高于對照組的（0.78±0.19）mg/L，差異均有 統 計 學 意 義（t=2.918、3.879、5.927，P＜0.05）；PD-NCI組血清Cys-C水平為（0.84±0.17）mg/L，與對照組比較，差異無統計學意義（t=0.863，P＞0.05）。

2.3 PD-MCI各亞組血清Cys-C水平比較 單純記憶力下降組、記憶力下降并多認知損害組、非記憶力下降單認知損害組、非記憶力下降多認知損害組的血清Cys-C水平分別為（1.05±0.08）、（1.09±0.07）、（1.02±0.16）、（1.11±0.09）mg/L，比較差異無統計學意義（F=0.978，P＞0.05）。

3 討論

Cys-C是一種低分子半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在有核細胞中恒定產生和分泌，在血液循環中被唯一組織器官腎臟清除。所以，Cys-C在血漿中比較穩定，可以免受其他因素干擾[10]。近來的研究發現，在外界有害物質侵襲作用下，腦內組織蛋白酶表達出現持續升高，致神經細胞的損傷，此時蛋白酶抑制劑Cys-C水平會隨之升高，從而拮抗組織蛋白酶所致的損傷作用，對神經細胞起到保護作用，如果組織蛋白酶的蛋白降解作用和Cys-C的蛋白酶抑制作用出現失衡時即可導致疾病進展[11]?；A研究也發現，在神經發生變性時，Cys-C能保護原代神經元及不同類型神經細胞免受細胞毒性損害，同時調節神經血管單元中的血管內皮生長因子水平，達到介導神經細胞的保護作用[12-13]。本研究結果顯示，PD組血清Cys-C水平較對照組顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），同樣表明Cys-C可能參與了PD的發病過程，Cys-C升高可能延緩PD神經細胞變性。

表1 兩組一般資料比較

輕度認知功能障礙是正常認知功能與癡呆的過渡階段，是認知功能障礙疾病早期的特征。PD-MCI即是PD患者處于正常認知功能與癡呆的過渡階段。有20%患者在診斷PD后即發現有輕度認知功能障礙，也有一些患者在疾病早期階段認知功能正常，隨著疾病進展大多數PD患者會進展成癡呆[14]。所以，早期診斷和及時治療PD-MCI在提高PD患者生活質量顯得尤為重要。

PD認知功能損害機制目前仍然不完全清楚。近來的神經病理研究認為，PD患者多巴胺能（DA）神經元變性缺失，紋狀體DA耗竭，皮質-皮質下DA環路受損，可能是PD伴認知功能損害的病理學基礎。而神經生化研究認為，腦組織DA、膽堿能、腎上腺能纖維受損是認知功能損害的基礎。近些年關于Cys-C表達水平上調是否促進神經變性還是內源性神經保護仍然有爭論。有些研究認為，血清Cys-C對認知功能具有保護作用[15-17]；但也有研究認為，血清Cys-C水平表達升高可能與輕度認知損害的發生密切相關[18-20]。本研究顯示，PD-NCI組血清Cys-C水平較對照組有所升高，但差異無統計學意義（P＞0.05），表明PD-NCI階段血清Cys-C水平會有所增高，可能此時神經細胞有所變性，但無認知損害，故血清Cys-C水平升高也不是很明顯。隨著疾病進展加重，PD-MCI組、PD-D組血清Cys-C水平與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明當帕金森病患者出現輕度認知功能損害時，血清Cys-C表達水平升高明顯，隨著認知功能損害加劇，血清Cys-C表達水平升高更明顯。該研究根據認知功能損害不同進一步分組，顯示不同認知功能損害區域血清Cys-C表達水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明血清Cys-C表達水平不隨認知損害區域不同而發生變化。

綜上所述，PD患者血清Cys-C水平升高，在PD-MCI時血清Cys-C水平即升高明顯，不同認知功能損害區域血清Cys-C水平無差異，所以，血清Cys-C水平可作為PD認知功能發生發展及病情監測的參考指標。但該研究仍然有一定的局限性，需要多中心、大樣本的研究進一步證實。