坦度螺酮聯合小劑量奧氮平治療焦慮癥伴失眠患者的臨床對照*

張子盈 詹潮勇 李華靜

近些年國內大型流行病學調查結果顯示，綜合醫院焦慮抑郁癥患者的患病率高達10%[1]，其中多數患者存在明顯軀體癥狀，因此，焦慮抑郁癥患者基本會行軀體檢查。而早在20多年以前，據國外調查顯示，相比于無焦慮抑郁癥患者，患有焦慮抑郁癥患者出現軀體癥狀的概率明顯更大[2]。失眠是焦慮癥患者常見的伴隨癥狀之一，焦慮會引起患者失眠，而失眠又會加重患者的焦慮程度，如此惡性循環，最終嚴重影響患者生理及心理健康[3]。本案在利用坦度螺酮治療患者焦慮癥的同時聯合小劑量奧氮平治療患者失眠癥狀，取得了良好的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2018年7月本院收治的100例焦慮癥伴失眠癥狀的患者為研究對象，納入標準：與中國精神障礙分類與診斷標準第三版（CCMD-3）中焦慮障礙相關診斷標準相符，HAMA評分不低于14分，且伴隨失眠障礙。排除標準：存在器質性疾病、精神疾病、酒精或藥物依賴、由于其他精神疾病引起焦慮障礙等患者。按照隨機數字表法將其分為對照組和研究組，每組50例。本研究經本院醫學倫理委員會批準通過，患者及其家屬知曉本案研究內容并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予坦度螺酮（生產廠家：四川科瑞德制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050328） 治 療，3次 /d，10 mg/次； 研 究 組在對照組基礎上加小劑量奧氮平（生產廠家：江蘇豪森藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20010799）治療，每晚睡前口服2.5 mg。所有患者治療時間均為6周。

1.3 觀察指標與評判標準 觀察兩組患者治療前與治療1、2、6周的焦慮及睡眠變化情況，比較兩組患者的臨床療效。（1）焦慮情況以漢密爾頓焦慮量表（HAMA）量表進行評價，得分越高，表明焦慮程度越嚴重；睡眠變化情況以匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）進行評價，得分越高表明睡眠質量越差。兩量表均由2名經一致性培訓的精神病學副主任護師職稱的護理人員進行評定。（2）臨床療效評判標準：HAMA評分減少率超過70%為顯效；HAMA評分減少率25%～70%為有效；HAMA評分減少率低于25%為無效。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4 統計學處理 利用統計學軟件SPSS 17.0對所得數據進行分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 對照組男22例，女28例；年齡18～50歲，平均（37.3±2.5）歲；病程2個月～12年，平均（3.2±1.1）年；文化程度：大學及以上26例，高中13例，初中7例，小學及以下4例。研究組男23例，女27例；年齡20～51歲，平均（38.1±2.3）歲；病程1個月～10年，平均（3.1±1.3）年；文化程度：大學及以上25例，高中12例，初中8例，小學及以下5例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后焦慮情況變化比較 治療前，兩組患者的HAMA評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療1周后，兩組的HAMA評分均低于治療前（P＜0.05），但兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組的HAMA評分均低于治療前及治療1周后，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療6周后，兩組的HAMA評分均低于治療前和治療1、2周后，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組患者治療前后失眠情況變化比較 治療前，兩組患者的PSQI評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療1周后，兩組的PSQI評分均低于治療前（P＜0.05），但兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組的PSQI評分均低于治療前及治療1周后，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療6周后，兩組的PSQI評分均低于治療前和治療1、2周后，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

2.4 兩組患者臨床療效比較 研究組患者的臨床治療總有效率為92.00%，高于對照組的78.00%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

焦慮本是人們常見的一種情緒狀態，普通的焦慮情緒屬人機體的一種保護性反應[4]。因擔心某事而去做以減輕焦慮情緒程度的屬生理性焦慮，但若焦慮程度嚴重，且其與客觀事實及處理存在明顯不符現象或焦慮狀態持續時間較長，則會慢慢轉化為病理性焦慮，從而引發焦慮癥[5]。焦慮癥的發生受多方面因素的影響，包括遺傳因素、不良事件的發生、個性特征、應激因素、軀體疾病等[6]。近些年來，伴隨人們工作及生活節奏的不斷加快，人們的精神壓力不斷增大，焦慮癥的發生率逐年上升，發病人數不斷增加且發病人群年齡階段正趨于年輕化[7]。焦慮癥患者發病后極易出現精神性及軀體性障礙，嚴重影響患者日常工作與生活，部分患者甚至會出現自傷、自殺行為。焦慮與失眠還會發生相互作用，患者存在焦慮情緒，會影響其睡眠質量，嚴重的就會導致患者失眠；而睡眠不足、睡眠質量不好又會影響患者的情緒，致患者產生焦慮癥狀[8]。

表1 兩組患者治療前后HAMA評分比較[分，（x-±s）]

表2 兩組患者治療前后PSQI評分比較[分，（x-±s）]

表3 兩組患者臨床療效比較 例（%）

以往對于焦慮癥患者，在治療過程中多關注緩解患者焦慮癥狀，文獻[9]研究報道，失眠會加大焦慮癥的發病及復發風險，導致患者出現自傷、自殺現象，因此，即使可有效改善患者焦慮癥狀，焦慮伴失眠患者仍存在較大的自傷、自殺風險。并且，焦慮癥患者的殘留癥狀即有失眠這一表現，在發病過程中或病情得到緩解后，失眠仍是焦慮癥患者持續表現的殘余癥狀之一[10]。因此，針對焦慮癥患者，不僅要重視改善患者的焦慮癥狀，而且還要注重改善患者的睡眠質量，消除患者失眠癥狀，以提高患者生活質量，并改善患者的遠期預后[11]。

文獻[12]研究認為，焦慮癥的神經生物機制主要在于中樞神經元突觸間隙的5-HT與去甲腎上腺素遞質濃度下降。傳統抗焦慮藥物中含苯二氮 類藥物，可有效對抗焦慮癥狀[13]，但患者的藥物依賴性強，部分患者甚至出現成癮性，且患者對此類藥物存在一定固執觀念，藥物依從性較差，導致治療周期延長，這更加大了患者的藥物依賴風險。坦度螺酮是一種新型抗焦慮藥物，其可選擇性地作用于腦內的5-HT1A受體，通過下調突觸前膜5-HT1A自身受體密度發揮作用，平衡5-HT1A與5-HT2A，有效對抗焦慮癥狀[14]。同時，坦度螺酮還具有一定的抗抑郁作用。由于基本不會作用于5-HT1A以外的受體，服用坦度螺酮發生不良反應的概率極低，安全性較高[15]。據文獻[16]研究報道，坦度螺酮的抗焦慮效果與苯二氮 類藥物阿普唑侖療效相當。坦度螺酮藥物副作用較小，避免了患者對藥物產生依賴性，近年的應用越來越廣泛，但是起效慢[17]，發揮作用所需的時間較長，通常要半個月后才能充分發揮作用，在此期間，患者焦慮癥極可能復發，失眠癥狀也可能會加重。

奧氮平是一種新型的非典型抗精神病藥物，其可對5-HT、多巴胺、膽堿等產生拮抗作用，不僅可應用于治療精神疾病，而且還可應用于治療失眠[18]。當前臨床研究已證實，人體的睡眠與5-HT有著密切的聯系，腦孤束核、中縫核、杏仁核、海馬等處的5-HT與神經纖維均會影響人體的睡眠調節功能，同時，5-HT還與人體的情感障礙存在一定聯系。經研究發現，奧氮平可阻斷多種神經遞質受體，多巴胺能 D1、D2、D3、D4，5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6受體，腎上腺素能α1受體等，且奧氮平的5-HT2A受體親和力較多巴胺要明顯更強，其還可增加接受選擇性血清素，并吸收抑制劑類藥物，以治療連貫性失眠。據臨床研究表明，奧氮平可阻滯5-HT2A/5-HT2C受體，從而實現增加慢波睡眠的目的，進而可延長患者睡眠時間，緩解患者失眠癥狀。臨床實踐也證明，應用奧氮平確實可有效延長患者睡眠時間，保證患者睡眠質量，而患者睡眠質量的提高又有利于改善患者不良情緒[19]。

本研究比較了單純使用坦度螺酮與坦度螺酮聯合小劑量奧氮平治療焦慮癥伴失眠癥狀的臨床效果，結果顯示，相比于單純使用坦度螺酮進行治療的對照組，利用坦度螺酮聯合小劑量奧氮平進行治療的研究組的臨床治療總有效率明顯更高（92.00%vs 78.00%），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。由此可見，聯合用藥的治療效果明顯更佳。分析其原因，奧氮平可幫助患者有效治療失眠癥狀，有利于患者情緒的平穩，從而有效緩解患者焦慮癥狀，取得良好療效。另外本研究結果還顯示，兩組經治療后的HAMA及PSQI評分較治療前均有所下降，雖然治療1周的評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），但研究組治療 2、6周后的 HAMA及PSQI評分均明顯低于對照組（P＜0.05），此提示，經治療，患者焦慮及失眠癥狀明顯改善，且聯合用藥的改善效果更好。分析其原因，在治療的過程中，將坦度螺酮與小劑量奧氮平聯合使用，一方面縮短了藥物的顯效時間，使藥物能在短期內迅速發揮其對抗焦慮的作用，從而有效緩解患者焦慮癥狀，同時小劑量奧氮平本身具有改善患者失眠癥狀的效果，當患者失眠癥狀得到改善后，患者的焦慮情緒也得到了緩解，從而促進了患者焦慮情緒的逐步消除；而患者焦慮情緒的緩解又反作用于患者睡眠，有效消除了患者失眠癥狀，改善了患者睡眠質量，兩者相互促進，形成良性循環，最終使得患者焦慮及失眠癥狀均消失[20]。需要注意的是，在服藥初期，受藥物副作用影響，部分患者可能會出現不良反應，患者應及時咨詢醫生，避免盲目恐慌，通常地，患者的不良反應會在服藥1周左右消失。

綜上所述，針對焦慮癥伴失眠患者，相比于單純使用坦度螺酮進行治療，聯合使用小劑量奧氮平的臨床療效更佳，可更快且有效緩解患者焦慮及失眠癥狀，提高焦慮癥患者生活質量，并減少不必要的醫療資源的浪費，值得在臨床中推廣應用。