舒肝解郁膠囊聯合丙戊酸鈉治療難治性抑郁癥的臨床研究*

華艷紅 張忠東 諸春明 彭光海 王姝珊

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型，每次發作持續至少2周以上、長者甚或數年，多數病例有反復發作的傾向[1]。難治性抑郁癥目前尚無統一的標準，一般認為是指一部分無精神病性癥狀的單相抑郁癥經過至少兩種不同作用機制的抗抑郁藥足量（治療量的上限）、足療程（至少6周）治療而療效差或根本無效的抑郁癥[2-3]。迄今為止，抑郁癥的病因并不十分清楚，但可以肯定的是，生物、心理與社會環境諸多方面因素參與了抑郁癥的發病過程[4]。目前，臨床上對于難治性抑郁癥的治療仍以西藥治療為主，但西藥在治療效果和不良反應方面仍存在一定的不足[5-6]。舒肝解郁膠囊是一種治療抑郁癥的復方中成藥，具有疏肝解郁、健脾安神之效，在臨床上的應用較為廣泛[7]。本研究旨在探討舒肝解郁膠囊聯合丙戊酸鈉治療難治性抑郁癥的臨床療效及安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1-12月本院收治的90例難治性抑郁癥患者作為研究對象，納入標準：（1）符合《中國精神病障礙分類與診斷標準》中抑郁癥的診斷標準[8]；（2）漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17項）評分＞17分；（3）給予至少兩種不同作用機制的抗抑郁藥物進行足療程（治療時間≥6周）、足量（最大推薦劑量的2/3以上）治療后無效（HAMD減分率≤30%）；（4）本次發作持續時間≥3個月；（5）患者家屬同意簽署臨床研究知情同意書。排除標準：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）合并感染性疾病、免疫系統疾病及內分泌系統疾病者；（3）酗酒及藥物濫用者；（4）入組前1個月內參加過其他臨床藥物研究者；（5）對本研究藥物過敏者。按照隨機數字表法分為研究組和對照組，各45例。

1.2 治療方法 對照組給予丙戊酸鈉片（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H19991395，規格：0.2 g/片）治療，口服，起始劑量0.4 g/d，早晚各一次，在1周內加至治療劑量（0.8～1 g/d）；研究組在給予丙戊酸鈉片治療的基礎上聯用舒肝解郁膠囊（生產廠家：成都康弘藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20080580，規格：0.36 g/粒）治療，口服，2粒/次，2次/d，早晚各一次，兩組均連續治療8周。在整個治療過程中，兩組均不合并使用其他抗抑郁藥、抗精神病藥或心境穩定劑等。

1.3 觀察指標 （1）在治療前和治療第2、4、6、8周末應用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17項）對兩組患者進行抑郁狀況的評定，HAMD減分值=治療前分值-測評時分值，HAMD減分率=HAMD減分值/治療前分值×100%，以HAMD減分率評定臨床療效，HAMD減分率≥75%為痊愈、50%～74%為顯著進步、25%～49%為進步、＜25%為無效，總有效率=（痊愈例數+顯著進步例數+進步例數）/總例數×100%。（2）在治療前和治療第8周末應用生活質量綜合評定量表（GQOLI-74項）對兩組患者進行生活質量狀況的評定，包括心理功能、軀體功能、社會功能、物質生活4個方面，評分越高表明患者生活質量越好。（3）記錄治療期間兩組出現的不良反應，并在治療第8周末采用副反應量表（TESS）對藥物安全性進行評估。TESS包括35個條目，每項均采用0～4分5級評定，粗分總分值/35后得到均值為副反應得分。不良反應包括惡心、頭痛、口干、震顫、便秘、心悸、轉氨酶輕度升高等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 研究組：男20例，女25例，年齡19～60歲，平均（41.2±5.6）歲，病程1～9年，平均（7.2±1.4）年；對照組：男19例，女26例，年齡19～60歲，平均（41.7±4.9）歲，病程1～9年，平均（7.0±1.2）年。兩組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組的HAMD評分比較 治療前，兩組HAMD評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療第6、8周末，對照組HAMD評分均顯著低于治療前（t=19.633、29.154，P=0.000、0.000），治療第 4、6、8周末，研究組HAMD評分均顯著低于治療前（t=6.153、20.012、30.302，P=0.000、0.000、0.000），且治療第2、4、6周末，研究組HAMD評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組的HAMD減分值比較 治療第2、4周末，研究組的HAMD減分值均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.4 兩組的臨床療效比較 在治療期間，兩組均無患者出現脫落。治療第8周末，研究組的抗抑郁總有效率為71.11%，與對照組的66.67%比較，差異無統計學意義（χ2=0.207，P=0.649），見表3。

2.5 兩組的生活質量評分比較 治療前，兩組患者的心理功能評分、軀體功能評分、社會功能評分、物質生活評分及總分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。在治療第8周末，兩組患者的心理功能評分、軀體功能評分、社會功能評分及總分較治療前均明顯上升（P＜0.05），且研究組患者的心理功能評分、軀體功能評分、社會功能評分及總分均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表1 兩組的HAMD評分比較[分，（x-±s）]

表3 兩組的臨床療效比較 例（%）

表4 兩組的生活質量評分比較[分，（x-±s）]

2.6 兩組不良反應發生情況比較 在治療第8周末，研究組的TESS評分為（1.45±0.38）分，對照組為（1.82±0.43）分，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療期間研究組的不良反應主要包括惡心4例、頭痛3例、便秘3例、口干3例、震顫2例、轉氨酶輕度升高2例，不良反應發生率為37.78%（17/45）；對照組的不良反應主要包括惡心4例、頭痛3例、口干3例、震顫3例、便秘2例、心悸2例、轉氨酶輕度升高2例，不良反應發生率為42.22%（19/45），兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的不良反應程度較輕，均能耐受，故未做特殊處理。

3 討論

難治性抑郁癥是一種臨床較為棘手的常見精神疾病[9]，近年來，我國抑郁癥的發病率呈急劇增加的趨勢，這使得難治性抑郁癥患者的人數也呈不斷上升的趨勢[10]，由于該病的病程長、易反復發作、自殺風險高等，已引起越來越多研究人員的關注。迄今為止，抑郁癥的病因并不十分清楚，普遍認為生物因素、心理因素和社會因素等共同參與了抑郁癥的發病過程[11]。目前，臨床上對于難治性抑郁癥的治療主要以西藥治療為主，如三環類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，但這些藥物在抗抑郁效果和不良反應方面仍存在一定的不足[12-13]。

丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇和治療多種神經疾病的藥物，其主要作用于中樞神經系統，能增加腦內抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的合成，減少γ-氨基丁酸的降解，從而升高γ-氨基丁酸的濃度，降低神經元的興奮性[14]，同時，其還能增加紋狀體-邊緣系統5-羥色胺水平，以及腦干、海馬去甲腎上腺素的水平，參與神經興奮-抑制間平衡的調節[15-16]。此外，文獻[17]研究顯示，丙戊酸鈉對中樞神經系統疾病具有良好的鎮靜和抑制作用。費慧芝等[18]的報道顯示，丙戊酸鈉可以改善難治性抑郁癥患者的睡眠質量，也可以調節患者的抑郁、焦慮狀態。

中醫學認為，難治性抑郁癥主要是肝、心、脾三臟受累及氣血失調而成，屬“郁證”范疇[19]。肝主疏泄，性喜條達，憂思郁慮、憤懣惱怒等精神刺激均可使肝失條達，氣機不暢，以致肝氣郁結；或因憂愁思慮，精神緊張或長期伏案思索，使脾氣郁結，或肝氣郁結之后橫逆乘脾，均可導致脾失健運，使脾的消磨水谷及運化水濕的作用受到影響；或所愿不遂，精神緊張，憂愁悲哀等精神刺激損傷心神，心失所養，最終致腦府功能受損而抑郁[20-21]，因此，治療應以疏肝理氣、開郁化結為主要原則[22]。舒肝解郁膠囊的主要成分為貫葉金絲桃和刺五加，其中貫葉金絲桃具有開郁安神、利濕止痛、清熱解毒、涼血養陰功效[23]，同時，現代藥理學研究顯示，貫葉金絲桃能夠抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等的再攝取過程，從而發揮抗抑郁作用[24]，而刺五加具有益氣健脾、化痰理氣、補腎安心功效，兩者合用，共奏疏肝解郁、調理氣血、健脾安神、清熱化痰功效[25]。

本研究結果顯示，在治療第8周末，研究組的抗抑郁總有效率和對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05），提示舒肝解郁膠囊聯合丙戊酸鈉或丙戊酸鈉單獨治療難治性抑郁癥均具有一定的療效。本研究結果還顯示，在治療第6周末對照組HAMD評分開始顯著下降，在治療第4周末研究組HAMD評分開始顯著下降，在治療第2、4、6周末研究組HAMD評分均顯著低于對照組，而且，在治療第2、4周末研究組的HAMD減分值與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示舒肝解郁膠囊聯合丙戊酸鈉對改善患者抑郁癥狀的效果更優，同時可以加快起效速度。此外，研究組患者的心理功能評分、軀體功能評分、社會功能評分及總分均顯著高于對照組（P＜0.05），提示舒肝解郁膠囊聯合丙戊酸鈉更有助于提高患者的生活質量。值得注意的是，兩組的TESS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這提示兩者聯合的安全性較好。

綜上所述，舒肝解郁膠囊聯合丙戊酸鈉對治療難治性抑郁癥具有一定的療效，兩者聯合可加快起效速度，同時有助于提高患者的生活質量，且安全性較好。存在的不足之處，本研究樣本量較小，隨訪時間較短，應增加樣本量，并延長隨訪時間，以觀察舒肝解郁膠囊聯合丙戊酸鈉對治療難治性抑郁癥的長期療效和副作用。