尼卡地平聯合低分子量肝素治療對子癇前期患者母嬰結局的影響*

賴文霞 單麗興 陳秀提

新生命的孕育與出生是每個女人最幸福的階段，但是在孕育的過程中會出現各種各樣的變化，由此引發孕產婦心理和生理的變化，這些變化都將是孕育階段中不可忽略的問題，如果沒有正確的處理與解決，就會造成嚴重的后果，造成孕產婦和胎兒出現危及生命健康的問題，給家庭帶來難以承受的壓力與痛苦[1]。子癇是孕產婦特有的疾病，是指懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后出現高血壓、蛋白尿等癥狀，是妊娠期高血壓疾病的五種狀況之一，為妊娠期特發疾病，也是導致圍生兒死亡率較高的原因之一[2]。子癇前期是妊娠期婦女的常見疾病，危險性大，占孕婦死亡的10%～16%。引發孕產婦死亡的疾病據統計有四種，包括產后出血、產褥期感染、重度子癇前期及妊娠合并心臟病[2]。子癇前期的發病因素常與營養因素、免疫調節異常、滋養細胞侵襲異常、內皮細胞損傷、遺傳因素有關[3]。隨著社會的發展以及醫療技術的進步，早發型子癇越來越受到醫學界的重視，有研究表明，血管內皮損傷導致血小板凝集，使血壓處于高凝狀態，容易引發早發型子癇，可影響機體各器官系統[4]。子癇前期發病孕周早，病情重，圍生兒結局差，并發癥和后遺癥嚴重，所以臨床上為保證母親安全，采用終止妊娠來解除病因，造成人為的醫源性早產，且孕產婦的用藥嚴重受限，臨床往往只能針對病理生理過程進行對癥處理，治療效果不佳[5]。子癇前期對患者危害嚴重，可導致高血壓、蛋白尿、水腫等，若處理不及時可誘發子癇，甚至使孕婦和圍生兒死亡[6]。因此探討一種行之有效的治療方法，在保證母親安全的前提下盡量延長分娩孕齡，提高胎兒的生存能力迫在眉睫。以往臨床上治療子癇前期常采用的是通過抗壓藥來改善血壓，從而達到治療效果。據最新科學研究顯示，以往的單獨用藥并不能達到很好的治療效果，聯合用藥才能更好地提高治療效果[7]。本研究中觀察組患者就是采用聯合用藥的方式治療子癇前期，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年3月來本院接受治療的子癇前期患者116例作為研究對象，納入標準：（1）患者均符合《婦產科學》（第8版）中子癇前期的診斷標準。（2）患者或者其家屬知情同意。（3）患者年齡在20～40周歲。排除標準：（1）合并嚴重心腦血管疾病患者。（2）中途退出病例。（3）有精神病史或者合并精神疾病患者。（4）對本次研究藥物有過敏史或者正在服用對本研究有干擾性藥物的患者。患者年齡21～36歲，平均（29.7±1.3）歲，孕周28～34周，平均（29.8±0.3）周。根據不同的治療方式，患者可分為對照組和觀察組，各58例。所有患者均符合診斷標準并且同意參與本研究，該研究經本院倫理委員會批準實施。

1.2 方法 子癇前期的治療基本原則是休息、鎮靜、解痙、預防抽搐，有指征的降壓、利尿，密切監測母胎情況，適時終止妊娠。

1.2.1 對照組 采用單純尼卡地平治療，具體為：尼卡地平（生產廠家：北京雙鶴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H11020773）口服，20～40 mg/次，3次/d。7 d為一個療程，連續用藥2個療程。

1.2.2 觀察組 采用尼卡地平聯合低分子量肝素治療，尼卡地平用法同對照組，低分子肝素（生產廠家：深圳賽保爾生物藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20052319）0.4 mL，腹壁皮下注射，2次/d。7 d為一個療程，連續用藥2個療程。

1.3 觀察指標 （1）分娩方式。兩組患者的分娩結局主要包括陰道順產、陰道助產以及剖宮產三類。（2）新生兒評分。出生1 min后評分，滿分為10分，8～10分為正常新生兒，4～7分為輕度窒息，0～3分為重度窒息。具體評分標準見表1。（3）蛋白尿的檢測。所有孕婦每次產前檢查均應檢測尿蛋白或尿常規（Ⅱ-2B）。尿常規檢查應選用中段尿。可疑子癇前期孕婦應檢測24 h尿蛋白定量，尿蛋白≥3 g/24 h或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機尿蛋白≥（+）定義為蛋白尿。

表1 兩組新生兒評分標準

1.4 統計學處理 所有數據均采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 對照組患者平均年齡（30.1±1.4） 歲，平均孕周（30.1±0.2）周；觀察組患者平均年齡（29.8±1.2）歲，平均孕周（29.9±0.4）周。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者血壓水平、尿蛋白發生情況對比 治療前，兩組患者的舒張壓、收縮壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的舒張壓、收縮壓水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組的蛋白尿發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 兩組患者妊娠延長時間和并發癥發生情況比較 觀察組患者的妊娠延長時間明顯長于對照組，而并發癥發生率則明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者的血壓水平、尿蛋白發生情況對比

表3 兩組患者的妊娠延長時間及并發癥比較

2.4 兩組患者的分娩結局比較 觀察組患者的剖宮產率和陰道助產率均明顯低于對照組，陰道順產率高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者的分娩結局比較 例（%）

2.5 兩組患者分娩后臥床休息時間對比及新生兒Apgar評分對比 觀察組患者分娩結束后臥床休息的時間明顯短于對照組，同時觀察組新生兒Apgar評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 5。

表5 兩組患者分娩后臥床休息時間及新生兒情況對比（x-±s）

3 討論

妊娠期是每個育齡期婦女都要經過的人生正常軌跡階段，然而由于社會生活水平的不斷發展，飲食結構的變化，導致育齡期的婦女營養結構失衡，內分泌紊亂尤其是在妊娠期影響巨大，最為引人注意的就是子癇前期，子癇前期是危害妊娠期婦女健康的頭號殺手[8-9]。有研究顯示，引發患者發生子癇前期的主要病理機制就是高血壓，子癇前期會引發人體器官損傷，而要減輕患者的器官損傷最主要的因素就是保證血壓平穩。孕婦妊娠本身就是一種炎性反應，是一個慢性過程，而子癇前期就是將正常的炎性過程擴大化，形成的一種病態反應[10-11]。早發型子癇前期是孕婦妊娠高血壓疾病之一，也是導致圍生兒死亡率較高的原因之一，屬于妊娠期女性的特發性疾病，子癇前期以其患病時間早、病情進展速度快、并發癥發生率高的特點，易造成患者多臟器功能的損害，甚至成為導致圍生兒死亡率居高不下的主要原因，使母嬰的健康和生命安全受到了嚴重的威脅。隨著社會的發展以及醫療技術的進步，早發型子癇越來越受到醫學界的重視，有研究表明，血管內皮損傷導致血小板凝集，使血壓處于高凝狀態，容易引發早發型子癇[12]。早發型子癇前期對患者危害嚴重，可導致高血壓、蛋白尿、水腫等，若處理不及時可誘發子癇，甚至使孕婦和圍生兒死亡。目前臨床上治療子癇前期主要采用解痙、控制血壓和調節孕婦心理等期待療法，并常用聯合藥物來進行治療，本研究中觀察組就是采用尼卡地平聯合低分子肝素進行治療，低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱。其藥效學及藥動學特性與普通肝素不同，肝素是一種廣泛應用的抗凝劑，主要用于預防和治療靜脈血栓[13]。具有注射吸收好、半衰期長、生物利用度髙、出血副作用少、無需實驗室監測等優點，但是肝素也有很多不良反應，例如出血、肝素引起的血小板減少癥、過敏反應等。低分子肝素的特點是分子量小，組分相對均一，皮下注射吸收比肝素快而規則，藥動學特征更具可預見性，生物利用度90%，t1/2長于肝素，約4 h；而且由于低分子肝素分子量小，與ATⅢ形成復合物后，與Xa結合選擇性高，因而選擇性抑制Xa活性，而對Ⅱa及其他凝血因子作用較弱，不影響已形成的凝血酶，殘存的凝血酶足以保證初級止血功能，所以抗血栓作用強，抗凝作用弱[14]。另外血小板減少癥發生率低于肝素；低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值為2.0～4.0，而普通的肝素為1；出血發生率低于肝素，腎功能不良的患者仍需要監測活化部分凝血激酶時間；骨質疏松發生率低于肝素。尼卡地平又可以稱為硝砒胺甲酯，主要是通過抑制Ca2+流入血管平滑肌細胞而發揮血管擴張作用，而且能抑制磷酸二酯酶，使腦、冠狀動脈及腎血流量增加，起到降壓作用[15-16]。在臨床上時常用于原發性高血壓、腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥。尼卡地平為第二代新型雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，作用與硝苯地平相似，通過抑制鈣離子內流，抑制cAMP磷酸二酯酶使細胞cAMP水平上升，血管擴張，產生明顯的血管擴張作用，特別是選擇性地作用于腦血管和冠狀動脈，主要擴張動脈血管，顯著降低心室后負荷，而靜脈擴張作用甚微，另外，尼卡地平還有抑制血小板聚集和血栓形成作用[17-19]。口服90%以上被吸收，部分藥物可首次通過肝臟消除（首過效應），生物利用度60%以上，食物可降低其生物利用度。藥代動力學口服后30 min生效，1 h血藥濃度達高峰，最大效應30 min至1.5 h，維持3 h，血漿半衰期約5 h。90%以上的藥物與血漿蛋白結合，大部分藥物經肝臟代謝滅活，代謝產物或原形由腎臟排泄，小部分隨糞便排出[20]。

本研究的觀察組就是采用兩種藥物聯合使用的治療方法，結果可知，治療前，兩組患者的舒張壓、收縮壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的舒張壓、收縮壓水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組的蛋白尿發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者的妊娠延長時間明顯長于對照組（P＜0.05）；觀察組患者的并發癥發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。另外觀察組患者的剖宮產率和陰道助產率均明顯低于對照組（P＜0.05），陰道順產率高于對照組（P＜0.05）；觀察組患者分娩結束后臥床休息的時間明顯短于對照組（P＜0.05）；同時觀察組新生兒Apgar評分明顯高于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，用尼卡地平聯合低分子量肝素治療子癇前期可以明顯改善患者的血壓水平和尿蛋白發生情況，延長妊娠時間，降低并發癥發生率，而且還可以明顯改善患者的妊娠結局，提高順產率，縮短患者分娩后臥床休息的時間，同時還可以增加新生兒Apgar評分，因此，在臨床上應該大力推廣。