TNF-α拮抗劑聯合營養干預治療痛風急性發作的療效觀察*

陳金記 馮自由 姚越峰 馮秋玲 黎青梅 鄭精選 梁慧連楊麗萍

痛風是體內嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄異常導致的一種代謝性疾病，急性發作時表現為受累關節局部紅腫、熱、痛，嚴重影響膝關節功能，給患者工作和生活帶來了嚴重影響[1]。苯溴馬隆、非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、別嘌呤醇是臨床治療痛風急性發作的主要藥物，但對于嚴重的多發性急性痛風性關節炎和痛風石沉積的患者，秋水仙堿、別嘌呤醇等藥物、療效欠佳[2]，臨床仍需積極探索新的有效的痛風急性發作治療方案。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗劑是目前臨床治療痛風急性發作的新方向，TNF-α拮抗劑通過阻斷重型粒細胞聚集和炎性損傷，緩解疾病進展[3]。飲食不當在痛風的各種誘發因素位居首位，科學的膳食營養可以減少外源性嘌呤的攝入和促進尿酸的排泄，有利于緩解痛風的發作[4]。本研究中分別采用秋水仙堿和TNF-α拮抗劑（注射用重組人Ⅱ型TNF-α受體-抗體融合蛋白）聯合營養干預治療痛風急性發作，觀察患者炎癥反應和治療效果?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月-2018年6月本院收治的124例痛風急性發作患者。（1）納入標準：①年齡≥18歲；②符合風濕病學會急性痛風性關節炎的診斷標準[5-6]；③發病至就診時間≤48 h；④關節的疼痛數字評價量表評分≥3分。（2）排除標準：①受累關節同時患有其他關節炎；②心、腦、肝腎等重要器官嚴重損傷；③消化道潰瘍或出血病史；④入組前3個月內服用長效非甾體抗炎藥或接受過關節腔內激素注射治療；⑤有明顯的非甾體抗炎藥禁忌證。按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各62例?；颊呋蚣覍倬栽负炇鹧芯恐橥鈺?，且本研究已經院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 （1）對照組患者均口服秋水仙堿片（生產廠家：通化百信藥業有限公司，批準文號：國藥準字H22022313，規格：0.5 mg/片）0.5 mg/次，2次/d。（2）觀察組患者均皮下注射注射用重組人Ⅱ型TNF-α受體-抗體融合蛋白（商品名：益賽普，生產廠家：上海中信國健藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字S20050058，規格：12.5 mg/支）25 mg/次，2次/周。同時給予患者個體化飲食干預，按理想體重20～25 kcal/（kg·d）供給能量，碳水化合物︰脂肪︰蛋白質≈55︰25︰20，患者能量攝入總量＜100 mg/d，飲水量為2 000～3 000 mL/d，尿量＞2 000 mL/d。兩組均予低嘌呤飲食，減少食物營養因素對研究的影響。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）炎性反應指標：分別于治療前后抽取患者清晨、空腹靜脈血，使用全自動生化分析測定C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、TNF-α。（2）疼痛情況：分別于治療前后采用視覺模擬評分法（visual analogue scale/score，VAS）評估兩組患者的疼痛狀態，VAS評分0～10分，分值越高表示疼痛越劇烈。治療后疼痛緩解＜25%為1度緩解，緩解25%～50%為2度緩解，緩解51%～75%為3度緩解，緩解＞75%為4度緩解，疼痛緩解=3度緩解+4度緩解。同時記錄兩組患者的緩解時間和疼痛控制住后又再次發作的復發率。（3）臨床療效：根據關節癥狀、關節功能狀態、日?；顒映潭取⒀蛩帷⒀恋榷喾矫孢M行評定[7]?；颊甙Y狀全部消失，關節功能活動恢復，實驗室指標恢復正常為治愈；主要癥狀消除，關節功能基本恢復，實驗室指標明顯好轉為顯效；主要癥狀基本消除，關節功能明顯好轉，實驗室指標有改善為有效；未達有效標準者為無效?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.4 統計學處理 使用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組男33例，女29例；年齡35～75歲，平均（49.57±11.12）歲；病程1～19年，平均病程（6.13±2.02）年；血尿酸水平493.3～719.93 μmol/L，平均（636.13±69.30）μmol/L。對照 組 男35例， 女 27例；年 齡 35～75歲， 平均（50.68±11.49）歲；病程17～75年，平均病程（50.23±9.32）年；血尿酸水平503.1～720.96 μmol/L，平均（632.69±64.28）μmol/L。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后的炎性反應指標比較 治療前，兩組CRP、IL-1β、ESR、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CRP、IL-1β、ESR、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

2.3 兩組疼痛情況、緩解時間和復發率比較 治療前，兩組VAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組VAS評分均顯著低于治療前，且觀察組低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組疼痛緩解率高于對照組，緩解時間短于對照組，復發率低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為91.94%，高于對照組的75.81%，比較差異有統計學意義（ χ2=5.962，P=0.015），見表 3。

表1 兩組治療前后的炎性反應指標比較（x-±s）

表2 兩組疼痛情況、緩解時間和復發率比較

表3 兩組臨床療效比較 例（%）

3 討論

痛風是尿酸鈉或尿酸鹽結晶從超飽和的細胞外液沉積于組織所致的一種多種病變的臨床綜合征，患者急性發作時多存在關節局部紅、腫、熱、痛等癥狀，治療以迅速緩解急性關節炎癥狀、使血尿酸濃度恢復正常為關鍵和目的[8]。秋水仙堿是臨床治療痛風急性發作的常用藥物，但療效欠佳，且安全性不高[9]。因此，臨床急需探索其他積極有效的痛風急性發作治療方案。

TNF-α是一種炎性相關細胞因子，主要由巨噬細胞產生，具有促進中性粒細胞吞噬、抗感染、抗腫瘤等作用，參與機體正常的炎癥反應和免疫反應。研究發現，TNF-α是痛風發作的重要因素，痛風急性發作患者血清、滑膜及骸骼關節的TNF-α表達水平均明顯升高[10]。注射用重組人Ⅱ型TNF-α受體-抗體融合蛋白是目前臨床應用最廣泛的一種TNF-α拮抗劑，能高親和性結合血漿中及細胞膜表面的TNF-α，抑制其與細胞的表面受體結合[11]。此外，還有研究認為TNF-α治療諸多難治性關節炎的機制可能與TNF-α拮抗劑抑制白細胞介素-17（IL-17）、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）等細胞因子的分泌有關[12]。IL-17、RANKL等細胞因子的高表達均可介導淋巴細胞和破骨細胞過度激活，從而導致關節滑膜、軟骨損傷，引起關節疼痛[13]。但與此同時，有研究也指出，TNF-α拮抗劑對痛風患者的高尿酸血癥無改善，需配合其他輔助治療[14]。

飲食干預是近年來關于痛風研究的新方向，研究發現限制痛風患者的飽和脂肪酸攝入和適量補充維生素C，有助于改善痛風患者的高尿酸血癥，降低痛風性關節炎急性發作[15]。此外，研究還發現適當的熱能限制有助于改善機體的胰島素抵抗狀態，增加胰島素分泌[16-18]。而高水平胰島素可刺激腎小管對尿酸重吸收的增加，促進尿酸排泄。本研究中將三大營養素碳水化合物、脂肪、蛋白質按照55︰25︰20的比例進行分配。由于急性期痛風患者長期采用嚴格限制嘌呤的膳食容易導致營養不足并發癥的發生，影響患者預后，將蛋白質供能比例提高至20%，不僅能保證患者蛋白質的攝入維持良好的營養狀況，也能有效控制患者血清尿酸水平[19]。本研究結果顯示，治療后，兩組 CRP、IL-1β、ESR、TNF-α 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組疼痛緩解率及總有效率均高于對照組，緩解時間短于對照組，復發率低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。結果提示TNF-α拮抗劑聯合營養干預治療痛風急性發作可顯著緩解患者疼痛狀態和機體炎癥反應，療效顯著。

綜上所述，TNF-α拮抗劑聯合營養干預治療痛風急性發作可顯著緩解患者疼痛狀態，療效顯著，考慮與TNF-α拮抗劑抑制機體炎癥反應有關，且TNF-α拮抗劑聯合營養干預治療是痛風急性發作安全有效的治療手段，建議臨床大力推廣應用。