手術(shù)治療伊馬替尼耐藥后腫瘤局部進(jìn)展胃腸道間質(zhì)瘤患者的療效觀察

成 馳，孫林德，徐文通

解放軍總醫(yī)院 普通外科，北京 100853

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是最常見的間葉源性腫瘤[1]，通常DOG-1、CD117[2]免疫蛋白表達(dá)陽(yáng)性，目前認(rèn)為其與酪氨酸激酶受體C-KIT和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體A(PDGFRA)的基因突變[3-4]有密切關(guān)系，少數(shù)病例涉及其他分子改變，包括SDHX、BRAF、NFI、可K/N-RAS及PIK3CA等基因突變[5]。每年的發(fā)病率大概在14.5/1 000 000。目前外科手術(shù)仍是治療局限性胃腸道間質(zhì)瘤的主要方式，但GIST術(shù)后容易復(fù)發(fā)。以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的應(yīng)用，使晚期患者的中位生存期延長(zhǎng)了近3倍[6-7]。然而伊馬替尼治療的完全緩解(CR)率＜5%，絕大多數(shù)病人為部分緩解(PR)或疾病穩(wěn)定(SD)，其5年無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)僅為20%。然而半數(shù)對(duì)伊馬替尼治療敏感的患者可由于出現(xiàn)繼發(fā)性基因突變?cè)诮邮苤委熀?年左右出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，伊馬替尼治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期為18 ～ 24個(gè)月[8]。一旦發(fā)生耐藥患者的病情將迅速進(jìn)展，而此后的治療十分棘手。關(guān)于手術(shù)在治療局部進(jìn)展性GIST患者的研究很少。對(duì)出現(xiàn)耐藥局部進(jìn)展的患者，耐藥病灶的切除可能會(huì)使TKI治療獲益時(shí)間延長(zhǎng)。一些報(bào)道表明切除了局部進(jìn)展疾病可延長(zhǎng)生存期。本文回顧性分析解放軍總醫(yī)院收治的34例伊馬替尼耐藥后腫瘤局部進(jìn)展的患者，探討手術(shù)聯(lián)合藥物治療與單獨(dú)藥物治療伊馬替尼耐藥后局部進(jìn)展患者的臨床獲益情況。

資料和方法

1 一般資料 資料概要：本研究納入2006年1月-2017年9月于本院治療的晚期GIST患者，共34例。全部患者GIST診斷明確，免疫組化CD117染色陽(yáng)性。所有患者臨床特征見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理組織學(xué)確診的GIST；2)完全切除原發(fā)病灶后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或者初次診斷就發(fā)生轉(zhuǎn)移并行伊馬替尼治療后繼發(fā)性耐藥；3)轉(zhuǎn)移腫瘤組織CD117陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡＜18歲、妊娠或哺乳期婦女；2)治療依從性差；3)伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤。篩選出34例均為伊馬替尼治療后二次耐藥出現(xiàn)病情局部進(jìn)展的患者，所有患者在入組前均行伊馬替尼400 mg/d治療6個(gè)月，觀察完全緩解(CR)、部分緩解(PR)或穩(wěn)定疾病(SD)后的局部進(jìn)展(少量腫瘤病灶較前進(jìn)展，且進(jìn)展腫瘤灶術(shù)前評(píng)估為可切除病灶)情況。

2 治療及隨訪 10例患者單純接受了伊馬替尼加量600 mg/d或更換索坦進(jìn)行治療，24例對(duì)進(jìn)展腫瘤病灶進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)服用伊馬替尼治療。評(píng)估患者的一般情況、血液學(xué)檢查結(jié)果、臨床療效及不良反應(yīng)等情況；每1 ～ 3個(gè)月行腹部增強(qiáng)CT了解疾病情況。參照Choi標(biāo)準(zhǔn)[9]即根據(jù)腫瘤直徑及密度進(jìn)行客觀近期療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，確認(rèn)是否進(jìn)展。記錄兩組的無(wú)進(jìn)展生存期，定義為從伊馬替尼耐藥后的治療起至疾病進(jìn)展或隨訪截止日期；記錄總生存期(overall survival，OS)，定義為從伊馬替尼耐藥后的治療起到任何原因死亡或隨訪截止日期。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)使用SPSS18.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示；組間比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示，組間比較采用精確概率檢驗(yàn)。此外，建立Kapla-meier生存曲線模型，生存期組間比較采用Log rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組基線資料比較 聯(lián)合組與單藥組患者的年齡、性別以及原發(fā)部位所占的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2 兩組療效比較 隨訪日期截止到2018年3月，聯(lián)合組24例，8例存活(33.3%)，疾病穩(wěn)定(SD)3例(12.5%)，疾病進(jìn)展(PD)5例(20.8%)；死亡16例(66.7%)。單藥組2例存活(20%)，疾病穩(wěn)定(SD)1例(10%)，疾病進(jìn)展(PD)1例(10%)，去世8例(80%)。聯(lián)合組平均隨訪42.6個(gè)月，其中1年、3年生存率為100%、87.5%，中位OS為48.9個(gè)月；單藥組平均隨訪26.3個(gè)月，其中1年、3年生存率為90%、30%，中位OS為30.7個(gè)月。其中6例患者出現(xiàn)輕度水腫等不良反應(yīng)，給與對(duì)癥處理后癥狀改善，未出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

3 兩組PFS比較 截止到隨訪日期，單藥組10例患者中位PFS為10.5個(gè)月(95% CI：7.4 ～ 13.8個(gè)月)，聯(lián)合組24例患者中位PFS為17.8個(gè)月(95%CI：15.2 ～ 20.5個(gè)月)，聯(lián)合組的PFS要優(yōu)于單藥組(Log rank檢驗(yàn)χ2=5.484，P=0.019)。見圖1。4 兩組總生存期OS比較 截止到隨訪日期，單藥組10例患者中位OS為30.7個(gè)月(95% CI：22.2 ～38.2個(gè)月)，聯(lián)合組24例患者中位OS為48.9個(gè)月(95% CI：41.9 ～ 56.0個(gè)月)，聯(lián)合組的OS要優(yōu)于單藥組(Log rank檢驗(yàn)χ2=6.492，P=0.011)。見圖2。

表1 34例轉(zhuǎn)移性GIST 患者基本資料Tab. 1 Basic data of 34 patients with metastatic GIST

圖1 聯(lián)合組與單藥組腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期曲線Fig. 1 Progression-free survival of patients in two groups

圖2 聯(lián)合組與單藥組總生存期曲線Fig. 2 Overall survival of patients in two groups

討 論

胃腸道間質(zhì)瘤靶向治療過(guò)程中伊馬替尼的耐藥已成為一個(gè)臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。半數(shù)病人由于出現(xiàn)繼發(fā)性基因突變，而在接受治療后2年左右出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥[8,10]。GIST患者出現(xiàn)耐藥后腫瘤進(jìn)展通常包括兩種情況，即局部進(jìn)展及廣泛進(jìn)展。對(duì)于局部進(jìn)展的患者其所有的耐藥進(jìn)展病灶是可以完全切除的；而廣泛進(jìn)展是指多個(gè)部位出現(xiàn)耐藥進(jìn)展且進(jìn)展的病灶無(wú)法完整切除。對(duì)于伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療無(wú)效或腫瘤緩解后再次進(jìn)展的患者，增加劑量是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)共同推薦的治療選擇[11]，盡管通過(guò)增加伊馬替尼劑量可使部分病人重新獲益，但有效率僅為29%，且中位PFS為21 ～ 24周，中位OS不超過(guò)90周[12]。另一種方法就是改用二線藥物舒尼替尼，可使患者中位PFS達(dá)到27周，但舒尼替尼僅對(duì)KIT基因繼發(fā)突變位于外顯子13或14的患者有效，對(duì)于外顯子17或者18繼發(fā)突變效果不佳，其總體有效率為30%。而且無(wú)論增加伊馬替尼治療劑量還是改用二線的TKI藥物其耐受性及安全性均明顯下降。

中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)[13]指出伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療期間發(fā)生腫瘤局限性進(jìn)展的患者(即部分病灶出現(xiàn)進(jìn)展而其他病灶仍然穩(wěn)定甚至部分緩解)，在手術(shù)可以完整切除局部進(jìn)展病灶的情況下，建議實(shí)施手術(shù)，術(shù)后根據(jù)病情評(píng)估與需要，選擇繼續(xù)維持原劑量、加量或更換索坦治療。Al-Batran等[14]證實(shí)晚期GIST患者在伊馬替尼治療期間表現(xiàn)出局灶性疾病進(jìn)展的患者可能在手術(shù)切除治療中獲益，Hasegawa等[15]表示對(duì)能進(jìn)行完全切除的GIST耐伊馬替尼治療的患者進(jìn)行外科手術(shù)是有效的，其中位PFS約為11個(gè)月。Raut等[16]回顧性研究發(fā)現(xiàn)局部進(jìn)展組患者手術(shù)切除進(jìn)展病灶后無(wú)論是PFS還是OS均得到了改善，其中位PFS和中位OS分別為7.7個(gè)月和29.8個(gè)月，因而提出對(duì)于腫瘤在靶向治療中獲得良好控制者，可能從手術(shù)治療中獲益，束平等[17]在研究伊馬替尼耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤再手術(shù)的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)手術(shù)患者的總生存期優(yōu)于未手術(shù)患者，中位生存時(shí)間分別為44.0個(gè)月及19.5個(gè)月，從而得出對(duì)伊馬替尼耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤患者進(jìn)行手術(shù)可能提高總體生存期的結(jié)論。

手術(shù)干預(yù)的合理性可能在于清除已經(jīng)發(fā)生耐藥的細(xì)胞克隆，減輕腫瘤的負(fù)荷，使伊馬替尼治療再次有效。

本研究結(jié)果顯示，接受手術(shù)與未接受手術(shù)患者的PFS及OS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，即手術(shù)可以顯著提高局部進(jìn)展患者的生存率。我們的研究支持在伊馬替尼治療期間局部進(jìn)展的GIST患者手術(shù)切除抗藥性病灶可使病人獲益，特別是對(duì)高劑量伊馬替尼或其他TKI不耐受的患者。通過(guò)切除已獲得耐藥性的病灶，可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性疾病患者的生存期。

綜上所述，手術(shù)干預(yù)可使伊馬替尼耐藥的局部腫瘤進(jìn)展GIST患者獲益，手術(shù)聯(lián)合靶向藥物治療有望成為治療對(duì)伊馬替尼耐藥晚期GIST的最佳治療模式[18]，但本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚且樣本量不足，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量探索并積累更多經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷手術(shù)干預(yù)的價(jià)值。