非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病的藥物治療的病例對照研究*

劉 彥，朱 韋，鄭 丹，馮盼盼,王運兵△，李澤民

(1.四川省成都市第五人民醫院消化內科 611130；2.重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科 400010；3.重慶醫科大學附屬兒童醫院兒童保健科 400014；4.重慶市彭水縣人民醫院 409600)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝臟損傷，其可發生肝臟纖維化從而導致肝硬化[1]。目前，國內外均缺乏對NAFLD有特定療效的藥物，而且，不同的臨床指南推薦的藥物不同。因此，本文回顧性分析了重慶醫科大學附屬第二醫院就診的NAFLD合并2型糖尿病患者的臨床資料，探討降糖藥、他汀類、ACEI、鈣離子拮抗劑是否對NAFLD合并2型糖尿病的患者有協同治療效果，旨在為NAFLD合并2型糖尿病人群選擇合適的藥物提供理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月1日至2016年7月1日在重慶醫科大學附屬第二醫院內分泌科住院就診的NAFLD合并2型糖尿病的患者共150例，年齡38～84歲，男44例，女106例。由同一名超聲科醫師對同一患者不同時間段做的彩超結果進行對比分析，并且根據脂肪肝的嚴重程度分為輕、中、重度，由此判斷脂肪肝的好轉情況。分組情況及檢測指標：(1)治療后脂肪肝好轉者為病例組，無好轉者為對照組。分別比較病例組與對照組治療前、治療后及組內治療前后各指標，包括：年齡、血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、凝血酶原時間；(2)按照降糖藥單用，降糖藥與降壓藥聯合，降糖藥與降脂藥聯合，以及降糖藥、降脂藥與降壓藥聯合分為4個組，統計評價不同藥物組合使用情況的治療效果；(3)按照患者使用藥物進行分組。統計分析各具體藥物的療效情況。

1.2納入標準、排除標準及診斷標準 納入標準：2014 年1月1日至2016年7月1日入院，至少住院兩次的患者，診斷中包含NAFLD合并2型糖尿病。住院期間均通過腹部彩超明確診斷為脂肪肝者。排除標準：(1)1型糖尿病，自身免疫性疾病患者；(2) 2型糖尿病酮癥或酮癥酸中毒期間、急性感染、急性冠脈綜合征和嚴重糖尿病并發癥等患者；(3)病毒性肝炎，飲酒，藥物，自身免疫性肝病等患者；(4)肝腎功能不全、各類腫瘤患者、哺乳期婦女、妊娠糖尿病和精神疾病患者；(5)住院期間僅行彩超或腹部CT或MRI檢查1次，無法進行前后比較的患者。診斷標準：(1) 2型糖尿病診斷依據2015年英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)臨床指南：成人2型糖尿病的管理[2]；(2)NAFLD的診斷依據2016 NICE指南：NAFLD的評估和管理[3]。

2 結 果

2.1病例組與對照組治療前各指標的比較 治療前病例組與對照組比較：兩組的年齡、血糖、三酰甘油、總膽固醇、HDL、LDL、凝血酶原時間等差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2病例組與對照組治療后各指標的比較 治療后病例組和對照組相比，只有尿素和乳酸差異有統計學意義(P<0.05)，其他指標，如：血糖、三酰甘油、總膽固醇、HDL、LDL、凝血酶原時間等指標差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3病例組治療前后的指標比較 治療后病例組糖化血紅蛋白(HbA1c)、血糖、三酰甘油等升高，總膽固醇、HDL、LDL等降低，與治療前比較的差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 病例組與對照組治療前各指標的比較

表2 病例組治療前后的指標比較

2.4對照組治療前后的指標比較 治療后對照組HbA1c、總膽固醇、HDL降低，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)。血糖、三酰甘油、LDL等指標差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 對照組治療前后的指標比較

2.5不同藥物使用后治療療效比較 本研究共納入150例患者中，84例使用了降壓藥物(36例有效，48例無效)，66例未使用(16例有效，50例無效)。使用標準化矯正后χ2檢驗比較結果提示：使用降壓藥物組患者的脂肪肝好轉率(42.86%)較未使用組(24.24%)更高，差異有統計學意義(χ2=5.655，P=0.017)。102例使用了降脂藥物(34例有效，68例無效)，48例未使用(18例有效，30例無效)。使用標準化矯正后χ2檢驗比較結果提示：使用降脂藥物組患者的脂肪肝好轉率(33.33%)較未使用組(37.5%)更低，差異無統計學意義(χ2=0.250，P=0.617)。

使用多個樣本率的矯正后χ2檢驗后發現，各種藥物組合對應的治療效果差異有統計學意義(χ2=10.519,P=0.015)。分析得出：A與B好轉率比較(χ2=1.015,P=0.132)；A與C好轉率比較(χ2=0.012,P=0.911)；A與D好轉率比較(χ2=0.231,P=0.631)；B與C好轉率比較(χ2=6.063，P=0.014)；B與D好轉率比較(χ2=0.730，P=0.393)；C與D好轉率比較(χ2=7.391，P=0.007)，見表4。

表4 不同藥物使用情況的療效比較(n)

2.6各種具體藥物的療效分析 他汀類、ACEI類和鈣拮抗劑對脂肪肝好轉有效(P<0.05)，而其他藥物則未見明顯療效。見表5。

表5 常見的具體藥物的療效比較(n)

3 討 論

NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[4]。國內外大量研究提示，脂肪肝與肥胖、糖耐量減低、糖尿病、血脂異常及胰島素抵抗(IR)等因素密切相關[5-6]。

對于NAFLD的藥物治療，不同的臨床指南推薦的藥物不同。2012年版《美國肝病研究學會：非酒精性脂肪性肝病臨床實踐指南》中提到將吡格列酮可用于治療活檢確診為NASH患者的脂肪性肝炎的治療。他汀類藥物可用于治療NAFLD 和NASH患者的血脂異常[7]。2014年版《WGO全球指南：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎》中指出IR靶向藥物(二甲雙胍)，可用于NASH患者的治療。但這些藥物的治療被認為是實驗性治療，二期臨床試驗的依據尚不充分[8]。

根據蘭德爾周期可知不飽和脂肪酸可干擾糖代謝，游離脂肪酸可抑制葡萄糖進入細胞內氧化，增加脂質過氧化反應[9-10]。患者HDL降低使機體運輸游離脂肪酸能力下降，可能導致血液中游離脂肪酸堆積，從而抑制血液中葡萄糖進入細胞氧化利用，使血糖水平升高。另外，已有明確研究表明游離脂肪酸增高可導致IR，使糖尿病治療控制效果不佳，也可使血糖和HbA1c水平升高。但蘭爾德周期只能解釋血脂和血糖關系，不能直接確定脂肪肝和血糖關系[11-12]。本研究中，病例組患者血糖和HbA1c水平升高，可用以上理論解釋。

本研究結果顯示病例組患者脂肪肝好轉，但血糖和HbA1c兩個指標升高，對照組脂肪肝無好轉，但血糖和HbA1c指標降低，這可能提示脂肪肝的好轉與糖尿病的治療情況不呈平行關系。說明IR對機體為不可逆損傷，脂肪肝好轉不一定代表糖尿病治療會明顯好轉。

研究比較中發現降壓藥對脂肪肝治療有一定的療效。降糖合并降壓藥治療比降糖合并降脂藥治療更有效。而具體藥物分析發現ACEI、鈣離子拮抗劑，他汀類對脂肪肝好轉有效，這一結果可能對NAFLD合并2型糖尿病患者的臨床用藥提供一個參考。

高血壓主要危險因素為肥胖、高血脂，而后兩者為脂肪肝的危險因素。QIAN等[13]的研究指出NAFLD與患者的血壓水平相關。ANENI等[14]的研究指出IR是NAFLD的主要危險因素，IR對高血壓有作用，而高血壓對NAFLD的發展有作用，三者之間的關系密不可分[15-16]。

IR使脂肪組織中的FFAs增加，從而導致線粒體功能紊亂和脂毒性發展，最終導致肝臟脂肪沉積[17-18]。通過降壓藥的治療，患者IR減弱，脂肪沉積減少，有利于脂肪肝的好轉。

腎素-血管緊張素系統(RAS)可導致NAFLD的發展[19]。CAO等[18]研究發現ACE2基因(血管緊張素轉化酶2)敲除(ACE2-/y)小鼠表現出糖耐量受損和第一階段胰島素分泌減少，而RAS軸各組分干預肝臟代謝和炎癥進程。本研究發現ACEI類藥物對NAFLD有治療效果。

有研究發現鈣離子與IR有關。細胞內適宜的鈣離子濃度是胰島素發揮正常生理功能的前提。當細胞內外鈣離子濃度出現異常時，從而影響cAMP依賴性蛋白激酶起作用，導致IR的發生[20]。雖然指南中并未提到鈣離子拮抗劑對NAFLD合并2型糖尿病的患者有治療效果，但有研究經統計分析發現鈣離子確實對NAFLD合并2型糖尿病的患者有療效。他汀類藥物是中華醫學會推薦治療NAFLD的藥物[21]。文獻[21-24]指出他汀類藥物是HMG-CoA的抑制劑，通過抑制VLDL脫輔基蛋白B，提高胰島素的敏感性，改善患者總膽固醇、LDL及三酰甘油的水平，防止NAFLD進展。

本文主要研究方向為驗證適合我國NAFLD合并2型糖尿病患者的治療方案。本研究選擇NAFLD合并2型糖尿病的患者而不是單純NAFLD患者為研究對象，是考慮到以下3個方面的原因：(1)單純以NAFLD就診的患者數量較少，為保證樣本量，選擇NAFLD合并2型糖尿病的患者；(2) NAFLD合并2型糖尿病的患者需要一個綜合的管理，這利于從中選擇所需的數據進行統計研究；(3)NAFLD和2型糖尿病關系密切，兩者相互作用。

本研究也有一些不足之處。首先，是單地區、單中心研究，只能反映本地區的情況，不同地區、國家的醫保、社保水平不同，對藥物選擇也有差別，對研究結果可能有一定影響。其次，本研究的樣本量不充足，可能是導致部分研究結果無統計學差異的原因。再次，本研究采取的是病例對照試驗，相比于隨機對照試驗，受影響因素更多，對結果干擾更大，可能會導致本研究結果和設想有出入。