克霉唑陰道膨脹栓和克霉唑陰道片治療外陰陰道念珠菌病的藥物經濟學評價

胡智敏 廖 瑤 蔣思思 周成炎

外陰陰道念珠菌病（vulvovaginal candidiasis,VVC）是由念珠菌感染引起的外陰陰道炎癥，其中80%～90%由白色念珠菌引起[1]。約75%女性一生中至少患1次VVC，患2次或以上達40%～50%，且發病率呈逐年上升趨勢，可對患者的工作和生活造成嚴重影響[2]。克霉唑為咪唑類廣譜抗真菌藥物，對深部、淺部真菌病的致病菌均具有抗菌活性，可抑制真菌細胞色素酶，并使細胞膜完整性和活性喪失，被指南推薦為首選抗真菌治療用藥[3]。克霉唑陰道片為目前臨床的主要劑型之一，對VVC具有較好的療效。陰道膨脹栓是由德國引進的新型治療技術，已廣泛應用于歐洲，其給藥面積更廣，可促進陰道吸收分泌物及清除微生物殘體，另外吸收藥液-分泌物混合物可減少藥物流失，防止泄露，患者依從性較高[4]。但是，目前國內尚無關于陰道膨脹栓治療VVC的療效和經濟性的相關報道。本研究從醫療衛生系統研究角度，采用前瞻性、實用性臨床試驗（pragmatic clinical trial, PCT）對克霉唑陰道膨脹栓和克霉唑陰道片治療VVC的經濟性進行評價。

1 資料與方法

1.1 數據收集 本研究是一項多中心、隨機、開放、陽性藥物平行對照的 PCT，自 2017年2—6月，在4所醫院（浙江大學附屬邵逸夫醫院、杭州市第一人民醫院、浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院和浙江大學附屬第二醫院）婦科門診開展。本研究方案已經浙江大學附屬邵逸夫醫院倫理委員會批準并報國家藥品食品監督管理局備案，所有參與患者均簽署了知情同意書。采用統一病例信息表記錄入組患者的個人信息、疾病信息、治療信息、成本信息和聯系方式，信息錄入由兩位調研員獨立錄入，相互核對后完成。本研究共納入患者158例，其中克霉唑陰道膨脹栓組83例，克霉唑陰道片組75例。

1.2 研究對象

1.2.1 納入標準 ①年齡20～50歲，有性生活史；②主要臨床表現為為外陰瘙癢、灼痛，白帶增多，可伴有尿痛或性交痛；③體征：外陰潮紅，水腫，可見抓痕或皸裂等皮損，小陰唇內側及陰道黏膜附著白色膜狀物，陰道內可見大量白色豆渣樣分泌物或凝乳狀分泌物；④陰道分泌物檢查真菌陽性：10%氫氧化鉀溶液直接鏡檢見孢子及菌絲。

1.2.2 排除標準 ①密切接觸者皮膚真菌感染；②免疫缺陷病、器官移植、惡性腫瘤、糖尿病及精神疾病等；③合并其他類型陰道炎（滴蟲性或細菌性陰道炎）；④近1個月內使用過抗真菌藥物。

1.2.3 剔除標準 ①研究過程中懷孕；②研究過程中自行加用或換用其他影響試驗藥物療效的藥物；③用藥時間不足或因故中斷治療導致無法評價療效；④依從性差，未按要求完成全部試驗；⑤不能配合完成治療后14 d和6個月電話隨訪。

1.3 干預措施 克霉唑陰道膨脹栓（哈爾濱歐替藥業有限公司生產，批號：20170218，規格：每枚含克霉唑150 mg），早晚各1粒置入陰道內深部，共6粒，3 d為1個療程。克霉唑陰道片[拜耳（中國）有限公司生產，批號：20170404，規格：每枚含克霉唑0.5g]，于晚上睡前置入陰道內深部，第1天和第4天各1粒，共2粒，4 d為1個療程。對于未治愈患者再用1個療程，仍未治愈患者改用其他藥物。治療期間禁用治療VVC藥物（包括口服抗菌素藥物及陰道用藥），避免性生活，禁止飲酒及飲用含酒精飲料。

1.4 觀察指標 比較兩組患者的一般資料、治療效果、不良反應發生情況、復發情況、成本-效果分析，對成本變量價格及療效變量總治愈率進行了單純敏感性分析。

1.4.1 臨床癥狀評分標準 ①外陰陰道瘙癢：0分：無瘙癢；1分：輕度瘙癢，無疼痛，不影響日常生活或工作，主觀可忍受；2分：中度，明顯瘙癢，輕微疼痛，輕度影響日常生活或工作；3分：重度，嚴重瘙癢，伴疼痛、明顯灼熱，影響日常生活或工作，患者無法忍受。②白帶：0分：無明顯異常；1分：輕度異常，有少許白帶，不透明，無明顯異味及外陰潮濕感；2分：中度異常，白帶量多或呈稠厚豆渣狀或凝乳樣，有輕度異味及外陰潮濕感；3分：重度異常，呈稠厚豆渣狀或凝乳樣白帶，伴明顯異味，外陰潮濕不適。③外陰陰道檢查情況：0分：無明顯異常；1分：輕度異常，外陰陰道皮膚黏膜輕度充血，無明顯皮損（觸痛、水腫及潰瘍）；2分：中度異常，外陰陰道皮膚黏膜充血明顯，出現輕微皮損（觸痛、水腫或潰瘍）；3分：重度異常，外陰陰道皮膚粘膜充血明顯，出現明顯皮損（觸痛、水腫或潰瘍）。

1.4.2 療效判定標準 治愈：臨床癥狀、體征均消失，陰道分泌物檢查未見念珠菌；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，陰道分泌物檢查未見念珠菌；有效：臨床癥狀、體征有所改善，陰道分泌物檢查未見念珠菌；無效：臨床癥狀及體征無好轉或加重，陰道分泌物查可見念珠菌[5]。治愈率（%）=治愈患者/全部患者×100%，以治愈率作為效果指標。

1.4.3 不良反應發生情況 記錄患者治療期間不良反應發生情況，全身性藥物不良反應主要指過敏反應，局部藥物不良反應包括陰道局部燒灼感、陰道干燥等。

1.5 成本確定 本研究中直接成本指治療 VVC的門診治療成本，包括門診掛號費、藥費、檢查費以及治療不良反應的費用等；間接成本指因治療疾病所帶來的交通費用和勞動力減少損失的成本（即誤工費）等。本次藥物經濟學評價直接使用收集的成本數據而不考慮貼現問題。

1.6 統計學分析 應用 SPSS 25.0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征 兩組患者年齡、體重、病程及治療前復發情況、瘙癢評分、白帶評分及陰道情況評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 治療效果 克霉唑陰道膨脹栓組患者的第1療程治愈率、第2療程治愈率及總療程治愈率均明顯高于克霉唑陰道片組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2、表3、表4。

表2 兩組患者第1療程療效比較[例(%)]

表3 兩組患者第2療程療效[例(%)]

表4 兩組患者總療效比較[例(%)]

2.3 不良反應發生情況 治療期間兩組患者均未發生嚴重藥物不良反應。克霉唑陰道膨脹栓組患者中2例出現外陰瘙癢、輕微疼痛，對照組4例發生外因瘙癢、輕微疼痛，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。所有不良反應均無需治療，且不影響VVC治療。

2.4 復發率 用藥停止后28～35 d電話隨訪，克霉唑陰道膨脹栓組1例復發，復發率為1.2%；克霉唑陰道片組4例，復發率為5.3%。治療后克霉唑陰道膨脹栓組患者的復發率明顯低于克霉唑陰道片組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 治療成本 藥品單價以 2017年浙江省中標價來計算，藥品成本計算結果見表5。根據浙江省城鎮人口2016年平均工資水平計算誤工費。

2.6 成本-效果分析 采用決策分析軟件 TreeAge Pro 2011構建決策樹模型，治愈率作為效果指標，將臨床治愈賦值為1，臨床未治愈賦值為0。每個結局節點為總成本/效果，機會節點概率為總治愈率。所有參數值輸入后，進行回乘分析（rollback），結果見圖1。成本-效果分析結果顯示，成本-效果比（CER）具體值分別為：CER陰道膨脹栓組=584.76，CER陰道片組=731.40。

2.7 敏感性分析 在效果方面，將治愈率分別上、下調整10%，克霉唑陰道膨脹栓組的CER均低于克霉唑陰道片組；在成本方面，將成本分別上、向下調整10%，克霉唑陰道膨脹栓組的CER均低于克霉唑陰道片組。見表6。

表5 兩組患者的平均治療成本比較(元)

圖1 決策樹模型構建與計算

表6 敏感性分析

3 討論

一般認為克霉唑局部治療有效率能達80%以上，高于制霉菌素和咪康唑等，是治療VVC的理想藥物之一，逐步取代了以往使用的制霉菌素制劑[6-7]。目前，臨床主要劑型為陰道片，作為傳統劑型，其存在一定缺陷，如給藥不方便、藥物作用時間短、作用不均勻以及易漏液脫落等，實際使用感受和效果欠理想。相關研究者認為，針對陰道給藥這一特殊用藥方式，良好的劑型應滿足以下要求：適應女性特殊生理結構，使用方便；能在陰道內長時間滯留，持久深入殺菌；藥物作用面積廣，能盡可能布及整個陰道黏膜壁；能幫助恢復陰道正常生態環境，例如陰道清潔度和pH值；站立或活動時藥物不會被排放或脫落等[8]。膨脹栓具備藥物吸收-釋放過程，作用時間更長，殺菌能力更強；膨脹栓吸水后膨脹，與陰道接觸面積更大，作用更充分。另外，它還具有極強的吸附力，可吸附感染性分泌物、脫落菌體，阻止菌體再次種植繁殖，有利于防止復發。本研究結果顯示，克霉唑陰道膨脹栓的治愈率顯著高于傳統的克霉唑陰道片，并且其復發率低于后者，具有更好的臨床價值。

作為一種新劑型，膨脹栓的制作成本更高，目前藥物成本顯然是高于傳統劑型的。本研究結果顯示，盡管克霉唑陰道膨脹栓的藥物單價高于傳統陰道片，但其一次性治愈率高使得患者的療程更少，對于醫療系統來說整個 VVC人群的藥物成本并沒有提高；反之，其不僅更快速地解決了患者的痛苦，還帶來了更少的治療相關費用以及患者的誤工成本。因此，從藥物經濟學角度，這一新劑型的CER更低，即藥物經濟學價值更高。另外，本研究還進行了敏感性分析，結果顯示，即使藥物成本和治愈率在±10%范圍內進行浮動，此次評價結果仍是穩健的。本研究的不足之處在于研究對象數量較少，研究地區有限，可能對研究結果造成一定偏倚，另外對于治療失敗的患者和復發患者未進行長期觀察，因此長期的藥物經濟性仍未可知。未來應展開多中心長期研究，以對其應用價值做出更全面可靠的評價。