依帕司他聯合α-硫辛酸治療糖尿病心臟自主神經病變的療效觀察※

糖尿病心臟自主神經病變（diabetic cardiac autonomic neuropathy, DCAN）是糖尿病最常見的并發癥之一，可增加心血管死亡事件發生風險，對患者的生命質量造成嚴重影響。DCAN患者與無自主神經病變的糖尿病患者相比猝死率和病死率均較高，且目前尚缺乏特異治療措施。依帕司他為醛糖還原酶抑制劑[1]，α-硫辛酸則是生物過氧化拮抗劑，依帕司他聯合 α-硫辛酸治療DCAN具有良好的理論基礎，填補了抗氧化應激機制治療DCAN的空白。本研究就依帕司他聯合α-硫辛酸治療DCAN患者的療效進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取佛山市南海區第七人民醫院2017年1月至2018年1月收治的102例DCAN患者作為研究對象。納入標準：①符合世界衛生組織（WHO）于1999年制定的糖尿病診斷標準[2]。②定量心臟自主神經功能檢查：深呼吸心率差≤10次/min；立臥位心率差≤15次/min；乏氏動作前后RR間期比值（乏氏指數）≤1.2；臥立位血壓差：收縮壓≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥20 mmHg；握拳試驗陽性。具備上述兩項及以上。③常規心電圖檢查顯示無心律失常及缺血改變。④患者及家屬均了解本研究內容并同意配合。排除標準：①近3個月內發生過糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥；②入組前服用過阿托品、β-受體阻滯劑、洋地黃類及其他營養神經藥物；③對本研究藥物過敏或不耐受；④合并糖尿病腎病、高血壓及腦血管意外。

采用隨機數字表法將患者分為觀察組（52例）和對照組（50例）。觀察組中男31例，女21例，年齡45～74歲，平均（62.01±5.91）歲，病程4～16年，平均（8.90±3.21）年；對照組中男27例，女23例，年齡47～78歲，平均（61.29±6.18）歲，病程3～15年，平均（9.01±3.13）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者予以常規治療，注射胰島素控制血糖，合理膳食控制總熱量，靜脈滴注前列地爾注射液改善微循環，給予維生素B1或維生素B12營養神經。在此基礎上，觀察組患者給予依帕司他（山東達因海洋生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20050893）口服治療，50 mg/次，3次/d；α-硫辛酸注射液（亞寶藥業太原制藥有限公司，批準文號：國藥準字 H20055869）靜脈滴注，將 α-硫辛酸注射液300 mg與0.9%氯化鈉注射液100 ml混勻，每天1次。兩組患者均連續治療28 d。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、同型半胱氨酸（Hcy）水平。②心率變異性（HRV）指標包括時域指標和頻域指標。頻域指標：N-N間期在高頻功率區間內的變異（HF）、N-N間期在低頻功率區間內的變異（LF）、低頻與高頻比值（LF/HF）；時域指標：N-N間期標準差（SDNN）、愛丁堡指數（PNN50）、相鄰R-R間期差值的均平方根（rMSSD）。③比較兩組患者的治療效果。

1.4 療效判定標準 將癥狀心悸、胸痛、疲乏、眩暈的無、輕、中、重依次記作0～3分，總積分為12分。以臨床癥狀及癥狀總積分作為療效評估標準，顯效：臨床癥狀消失或顯著改善，癥狀總積分下降 6分及以上；有效：臨床癥狀有所改善，癥狀總積分下降3～5分；無效：臨床癥狀無變化或持續惡化，癥狀總積分低于3分[3]。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生化指標比較 治療前，兩組患者 HbA1c、FPG、TG、TC及Hcy水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者各項生化指標水平均明顯降低，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 HRV指標比較 與治療前比較，兩組患者各項HRV指標水平均明顯升高，且觀察組均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

2.3 治療效果比較 觀察組患者治療的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

隨著人們飲食結構改變，糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢，其相關并發癥發生率亦隨之增加。DCAN是糖尿病常見的并發癥，主要臨床表現為直立性低血壓、靜息性心動過速或過緩、不能耐受運動、惡性心律失常，甚至是心源性猝死。相關數據統計顯示，其發病率高達60%以上[4]。該疾病的發病機制較為復雜，具有以下幾種途徑[3,5-6]：①多元醇途徑：醛糖還原酶（ALR）與山梨醇脫氫酶（SDH）在高血糖刺激作用下被激活，可將體內多余的葡萄糖催化生成山梨醇，其中部分山梨醇在SDH作用下生成果糖，導致大量山梨醇和果糖堆積于神經細胞，引起神經細胞脫髓鞘、壞死。②一氧化氮（NO）途徑：大部分糖尿病神經病變患者NO合成存在缺陷，可通過負反饋調節促進胰島素分泌，導致交感神經受到強烈刺激，從而影響血流量并產生大量自由基，造成心臟自主神經損傷。同時，還原型輔酶Ⅱ是催化山梨醇生成的輔酶，其含量的減少亦可引起NO合成減少，加重神經損傷。③糖基化終末產物（AGEs）形成：持續高血糖可引起蛋白質的非酶促化反應增高，生成大量AGEs，導致軸索逆行轉運出現障礙，干擾神經細胞蛋白質的合成，導致軸索變性、萎縮，直接引起神經細胞結構和功能改變、神經傳導障礙。此外，該物質的大量生產可激活血管內皮因子和炎癥因子，導致血管基底膜增厚，使管腔狹窄、閉塞，神經內膜血流減少、缺血和缺氧，間接損傷神經。④其他諸如氧化應激反應，多種相關細胞因子缺乏等因素亦可引起心臟自主神經病變。

表1 兩組患者治療前后生化指標比較(±s)

表1 兩組患者治療前后生化指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數HbA1c(%) FPG(mmol/L) TG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 8.58±0.91 7.49±0.78a 10.52±1.41 8.64±1.02a 4.79±1.18 3.64±1.02a觀察組 52 8.49±0.18 6.32±1.18ab 10.65±1.35 7.25±1.52ab 4.82±1.20 2.88±0.98ab組別 例數TC(mmol/L) Hcy(mol/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 5.42±1.19 4.51±1.08a 10.79±2.04 5.32±1.83a觀察組 52 5.47±1.24 3.49±0.93ab 10.53±1.62 4.12±1.39ab

表2 兩組患者治療前后HRV指標比較(±s)

表2 兩組患者治療前后HRV指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數LF(Hz) HF(Hz) LF/HF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 148.58±21.32 162.85±27.91a 135.52±13.25 171.98±11.61a 1.43±0.71 1.89±0.84a觀察組 52 146.51±36.54 208.12±23.44ab 136.65±12.35 231.53±12.39ab 1.44±0.48 2.06±0.61ab組別 例數SDNN(ms) rMSSD(ms) PNN50(L/min)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 83.49±12.10 89.49±8.34a 38.58±3.61 48.84±4.34a 6.22±1.41 6.92±1.38a觀察組 52 84.92±11.37 119.02±10.35ab 38.34±3.72 66.32±2.86ab 6.15±1.50 10.64±1.33ab

表3 兩組患者治療效果比較

目前，前列地爾是治療DCAN的常用藥物之一，具有極高生物活性，可從多方面發揮藥物作用：①通過增加血管平滑肌細胞內CZMP含量來擴血管作用，降低外周阻力，改善血液動力學；②抑制血小板凝集和活化，降低血小板高反應和血栓素A水平，促進血栓周圍已活化的血小板逆轉，改善紅細胞變形能力，從而改善血液流變學；③通過抑制血管平滑肌細胞的游離鈣，抑制血管交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，改善微循環。還可改善心腦血管微循環障礙，但該藥物不良反應較多，且對中重癥患者而言療效欠佳，因此，尋求更有效的藥物治療對改善DCAN癥狀具有重要意義。

依帕司他為ALR抑制劑，可抑制ALR活性，阻斷磷脂肌醇信號通路，增加內皮細胞NO的產生[7]，減少高糖介導的中性粒細胞因子和內皮黏附因子的生成，從而改善 DCAN癥狀。α-硫辛酸是生物過氧化拮抗劑，能夠清除氫氧自由基、單態氧、NO自由基、氫過氧化物等細胞內的氧化應激化合產物，可以使谷胱甘肽、維生素C、維生素 E等抗氧化物質再生[8]。該藥物能抑制脂質過氧化和蛋白質糖基化反應，增加神經營養血管血流量，使神經 Na+-K+-ATP酶的生物活性顯著增強，起到預防和治療DCAN的作用。將依帕司他與 α-硫辛酸聯合使用，可相互促進，多途徑阻斷DCAN的發病機制，起到增加治療效果的作用。

本研究結果顯示，對照組治療總有效率明顯低于觀察組，證實聯合用藥可產生協同效應，共同對疾病轉歸產生積極作用。臨床研究顯示，HbA1c、FPG、TG、TC、Hcy等生化指標均為心腦血管的獨立危險因素，可作為 DCAN的評價指標[9]。結果顯示，觀察組上述各項指標均明顯低于對照組，提示聯合給藥可降低生化指標，減少神經損傷。有報道稱，HRV是評價DCAN的特異性指標，其水平的測定對臨床診斷和治療具有重要意義[10]。本研究對兩組患者的HRV指標進行比較發現，觀察組時域和頻域的各項指標均明顯高于對照組，提示聯合治療能夠調節患者心臟功能，提高疾病預后。

綜上所述，依帕司他聯合 α-硫辛酸治療 DCAN具有良好的療效，能有效改善患者的生化指標水平，平衡心臟自主神經功能。但本研究存在樣本量過少，研究時間尚短等不足，今后應加大樣本量，延長研究時間進行更進一步的探究。