糖皮質激素與環磷酰胺聯合西地那非治療系統性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓的效果分析

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結締組織病，該疾病會導致患者呼吸系統和心血管受累，從而產生肺動脈高壓（PAH）。而肺動脈高壓（PAH）是一種具有較高致殘率和病死率的疾病，其可導致患者右心力衰竭，既屬于綜合征，也屬于并發癥。對于SLE合并PAH治療手段較少，臨床常通過免疫抑制劑、糖皮質激素來改善患者的癥狀，延長其生命，但無法徹底治愈該疾病[1]。有研究指出，西地那非等擴張血管藥物有助于改善SLE合并PAH患者的心功能分級、血流動力學，提高其活動能力[2]。本研究就西地那非、環磷酰胺、糖皮質激素聯合治療SLE合并PAH患者的臨床療效進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2017年9月于廣東省江門市臺山市人民醫院接受診治的86例SLE合并PAH患者作為研究對象。納入標準：①靜息狀態時肺動脈收縮壓（PASP）在30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上，符合PAH臨床判斷標準[3]；②符合SLE臨床判斷標準[4]；③患者及家屬均簽署了知情同意書。排除標準：①左向右分流的先天性心臟病；②腫瘤疾病；③肺間質病和呼吸系統感染。本研究已獲得廣東省江門市臺山市人民醫院倫理委員會批準。將86例患者按隨機數字表法分為觀察組與對照組，各43例。觀察組中男5例，女38例，年齡18～53歲，平均（38.24±9.73）歲；對照組患者中男4例，女39例，年齡18～54歲，平均（38.31±9.78）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者接受環磷酰胺聯合糖皮質激素治療，將注射用環磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，德國生產，批號：TF172A）500 mg/m2溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，1次/周，用藥6個周后將藥物劑量減至250 mg/m2；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，比利時輝瑞生產，批號：W21429）0.5～1.0 mg/kg溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，1次/d，持續治療1個月后根據患者具體病情逐漸減少劑量，用藥6個月后，將藥物劑量減至每天10 mg。觀察組患者在對照組基礎上口服西地那非片（輝瑞制藥有限公司生產，批號：T80152），25 mg/次，1次/d，用藥時間不短于24周。治療期間，對于發生肝功能異常、白細胞減少、胃腸道反應等患者，則采取對癥治療；若發生感染，則采取抗生素進行治療。定期對患者的肝腎功能、尿和血常規進行檢測，兩組患者均接受為期24周的治療，在治療12周后進行隨訪。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 依照《血液病診斷及療效標準》[5]《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]《2010年中華醫學會系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[7]評定療效。有效：治療后，患者PASP≤30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或降低幅度在 20%以上，且系統性紅斑狼瘡病情活動度（SLEDAI）評分減分率為50%～70%；無效：治療后，患者的 PASP降低幅度在 20%以下，且SLEDAI評分減分率在50%以下；惡化：治療后，患者的PASP、SLEDAI評分顯著升高。

1.3.2 心功能指標 比較兩組患者治療前后美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級、6 min步行距離（6MWDs）、PASP、SLEDAI評分。其中，NYHA分級包括Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ級 4個等級，對應心功能依次增強；PASP采用德國西門子GEE8彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測；SLE病情活動度與 SLEDAI評分成正比。

1.3.3 安全性 統計患者不良反應發生情況，包括嘔吐、惡心、頭暈。

1.4 統計學分析 借助 SPSS 20.0統計軟件對相關數據進行處理，采用±s、%分別表示計量資料和計數資料，并各自通過t、χ2實施檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后 6MWDs、PASP、SLEDAI比較 治療前，兩組患者6MWDs、PASP、SLEDAI評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者的 6MWDs、PASP、SLEDAI評分均顯著改善，觀察組的6MWDs顯著大于對照組，PASP、SLEDAI顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 治療前后 NYHA 分級比較 治療前，兩組NYHA分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級患者比例比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組NYHA分級Ⅰ、Ⅱ患者比例與對照組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），兩組患者NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級患者比例比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 臨床療效和不良反應發生情況比較 觀察組患者的有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

目前，SLE的病因尚不明確，大量研究指出，其與環境因素、免疫異常、感染、內分泌、遺傳因素有關[8-9]。在外來抗原刺激下，人體內B細胞通過交叉反應與與模擬外來抗原的自身抗原結合以及交叉反應，并將抗原遞呈給T細胞，使之活化，在T細胞活化刺激下B細胞分泌自身抗體，進而導致組織受損。陳怡[10]的研究表明，SLE病情活動會造成一系列血管異常和炎癥反應，從而加重PAH。SLE合并PAH的發病機制主要與肺動脈血栓形成、各級肺動脈壁上出現免疫復合物沉積，導致血管受損和痙攣有關。大部分SLE合并PAH患者的早期臨床表現并不典型，未及時接受治療，可導致病情逐步發展至中晚期，增加治療難度，因此臨床需積極進行治療以改善其預后[11]。

表1 兩組患者治療前后6MWDs、PASP、SLEDAI比較(±s)

表1 兩組患者治療前后6MWDs、PASP、SLEDAI比較(±s)

組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后6MWDs(m) PASP(mmHg) SLEDAI評分（分）對照組 43 264.18±76.53 350.07±51.21 75.36±10.05 58.07±6.54 9.67±4.73 4.58±1.41觀察組 43 262.74±77.29 412.16±47.35 76.84±10.64 47.15±7.39 9.51±4.65 2.63±1.25 t值 0.04 2.33 0.28 3.17 0.06 2.66 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組患者治療前后NYHA分級比較[例(%)]

表3 兩組患者臨床療效和不良反應發生情況比較[例(%)]

免疫抑制劑聯合糖皮質激素是臨床治療SLE合并PAH的常用方案。糖皮質激素具有抗炎作用、免疫抑制作用，為治療SLE合并PAH的基礎藥物，但治療療程較長。同時，糖皮質激素對于細胞免疫影響較大，可抑制細胞免疫諸多階段，大劑量使用會明顯抑制體液免疫，減少抗體生成；超大劑量使用時則會發生溶解作用。環磷酰胺為作用于細胞 S期的特異性的烷化劑，可抑制DNA合成，并且能有效抑制B細胞增殖、抗體生成[12]。西地那非能夠使一氧化氮調節肺血管的第二信使——環磷酸鳥苷降解減少，抑制磷酸二酯酶-5，進而促進平滑肌舒張和肺血管擴張。西地那非可對正常成年人的急性缺氧性肺血管收縮產生阻斷，降低PAH患者平均肺動脈壓力，將其與環磷酰胺和糖皮質激素結合使用，可有效提升治療效果，顯著改善患者病情[13]。

王治國等[14]對46例SLE合并PAH患者實施環磷酰胺、西地那非及糖皮質激素治療后，治療總有效率與本研究中觀察組的有效率接近，表明在 SLE合并PAH治療中能獲得良好的近期療效，有助于患者早期恢復。臨床上，將西地那非、環磷酰胺、糖皮質激素聯合用于SLE合并PAH患者中能發揮不同藥物治療優勢，并且三種藥物聯合使用能減少單一藥物的使用劑量，有助于提高患者耐受和依從性。同時，三種藥物聯合使用并未增加藥物不良反應發生率，藥物安全性較高。王治國等[15]在SLE合并PAH的治療中應用糖皮質激素、環磷酰胺聯合西地那非，對于不同程度肺動脈壓力患者，其6MWDs、PASP、SLEDAI、心功能均有明顯改善效果。本研究中，與對照組比較，觀察組治療后的 6MWDs、PASP、SLEDAI、心功能均顯著更優，表明3種藥物聯合應用可有效改善患者的病情。在SLE合并PAH患者的預后方面，心功能和6MWDs是兩項關鍵影響因素，其得到良好改善，能夠使患者臨床表現的惡化時間延長，有利于其生命質量的提升。此外，本研究也存在一定不足，待后續延長隨訪時間，并增加樣本量，以豐富研究結果。

綜上所述，在SLE合并PAH的治療上，西地那非、環磷酰胺、糖皮質激素聯合應用效果良好，安全性較高。