恩替卡韋治療拉米夫定耐藥慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床效果

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是一種常見疾病，主要臨床表現為惡心嘔吐、腹脹以及肝臟部位疼痛，目前主要采用抗病毒方式進行治療[1]。其中恩替卡韋和拉米夫定為治療CHB的常用抗病毒藥物，臨床效果顯著。有研究表明，恩替卡韋可對拉米夫定耐藥的CHB患者進行有效治療[2]。基于此，本研究就恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的CHB患者的臨床效果進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取鞍山市傳染病醫院2014年6月至2015年6月收治的100例對拉米夫定耐藥的CHB患者作為研究對象，均符合CHB診斷標準[3]和對拉米夫定耐藥診斷標準[4]，對本研究知情，并簽署了授權同意書；排除對本研究藥物過敏患者、1年內接受過相似抗病毒藥物或免疫調節類藥物治療的患者、妊娠期或哺乳期婦女。其中男64例，女36例；年齡19～46歲，平均（32.29±10.39）歲；病程6～19年，平均（10.7±3.4）年；乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）陽性94例，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性6例。

1.2 治療方法 所有患者均予以恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20052237）口服治療，1.0 mg/次，1次/d，治療4年。若在治療過程中患者出現病毒性反彈，則改用拉米夫定（安徽貝克生物制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20103618）聯合阿德福韋（辰欣藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20080034）治療。具體用法如下：拉米夫定，100 mg/次，1次/d；阿德福韋，10 mg/次，1次/d，治療48周。每6個月進行一次血清學標志物和HBV-DNA檢測。HBeAg陽性患者：HBV-DNA結果低于檢測下限、谷氨酸轉氨酶（ALT）恢復正常、HBeAg血清學轉換后需再鞏固治療3年以上且結果仍無變化可考慮停藥。HBeAg陰性患者：HBsAg消失且檢測不到HBV-DNA需再鞏固治療1年半，期間需每6個月復查一次。若患者經過治療后可以達正常指標，則需要在有效治療期內對患者進進行隨訪觀察。

1.3 觀察指標 觀察患者接受治療的第 8周、第24周、第48周、第96周、第144周、第200周的臨床效果、不良反應發生情況、HBV-DNA轉陰率、病毒學反彈率、HBeAg和HBsAg血清學轉換率。病毒學反彈：采用聚合酶鏈反應檢測HBV-DNA水平，相對于最低值升高超過1 log10copy/mL。

1.4 療效判定標準 顯效：患者臨床癥狀顯著改善，ALT和總膽紅素（TBIL）水平降低兩倍以上，凝血酶原活動度（PTA）大于75%；有效：患者臨床癥狀有所改善，ALT和TBIL水平降低1～2倍，PTA為60%～75%；無效：患者臨床癥狀無變化，ALT和TBIL水平降低小于1倍，PTA低于60%[5]。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

2 結果

2.1 臨床治療效果 100例患者在治療第8周時，總有效率達70.0%，第24周、第48周、第96周、第144周、第200周治療的總有效率呈遞增狀態。見表1。

表1 臨床治療效果[例(%)]

2.2 不良反應發生情況 100例患者中，出現惡心癥狀8例，乏力癥狀6例，心跳過速4例，尿白細胞陽性 1例，不良反應發生率為19.0%（19/100），經相應治療后，患者不良反應癥狀均明顯改善。

2.3 HBV-DNA轉陰率、病毒學反彈率以及HBeAg和HBsAg血清學轉換率 患者HBV-DNA轉陰率隨治療時間增加呈增長趨勢，在治療結束時，HBV-DNA轉陰率達59.0%；在治療第8周時，出現病毒學反彈4例，當為期4年治療結束時出現病毒學反彈患者共7例；治療第24周時，出現HBeAg血清學轉換患者1例，截至治療第200周，出現HBeAg血清學轉換患者31例；治療第144周時，出現HBsAg血清學轉換患者 6例，截至治療第 200周，出現HBsAg血清學轉換的患者11例。

3 討論

CHB患者乙型肝炎病毒檢測呈陽性，通過藥物對 HBV-DNA復制進行有效抑制是整個治療中的關鍵步驟。拉米夫定作為首個獲批用于治療CHB的藥物[6]，臨床效果顯著，但是在臨床治療實踐中，拉米夫定具有較高的耐藥率和不良反應發生率[7]。而且，如果CHB患者長期采用拉米夫定進行治療，可導致患者體內病毒變異，進一步提升拉米夫定的耐藥率。相關臨床研究表明，若CHB患者對拉米夫定產生耐藥性，可改用恩替卡韋治療，臨床效果顯著[8]。

恩替卡韋是一種具有較強HBV抑制作用的核苷類藥物，其抗病毒能力較強，與其他抗病毒藥物比較，恩替卡韋具有高效磷酸化過程，在磷酸化作用下，恩替卡韋會轉變成三磷酸恩替卡韋。細胞代謝研究證實，當細胞外的恩替卡韋濃度為 0.2 nmol/L時，細胞內三磷酸恩替卡韋可達7 nmol/L[9]。較高活性的三磷酸恩替卡韋可積極加入到與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的競爭中，通過促進 HBV-DNA正鏈及mRND反轉錄負鏈形成，抑制HBV-DNA聚合酶，以降低病毒復制水平，且不容易發生耐藥情況。

本研究中，給予對拉米夫定耐藥的CHB患者予以恩替卡韋治療，結果顯示，治療結束后，患者總有效率高達91.0%，不良發生率為19.0%，且患者的HBeAg和HBsAg血清學轉換率水平在接受治療的第144周至治療結束處于上升狀態，HBV-DNA轉陰率也穩步提升。提示采用恩替卡韋治療對拉米夫定耐藥CHB患者療效顯著。雖然有一定數量的病毒學反彈患者出現，這與治療期間恩替卡韋與拉米夫定替換使用密切相關。此外，需要引起注意的是，拉米夫定單藥耐藥率較高，耐藥點位于rtM204V/I，因此在臨床應用中可選擇耐藥點無交叉的其他藥物進行聯合治療。研究證明，失代償期乙肝肝硬化初始治療應用拉米夫定聯合阿德福韋酯可以實現藥性互補，提高治療效果[10]。

綜上所述，恩替卡韋治療對拉米夫定耐藥 CHB患者臨床效果顯著，不良發生發生率低，治療安全性高。