沙格列汀聯合門冬胰島素30治療超重2型糖尿病患者的療效分析

錢程，王錚△，王麗云，王翔，馬鐵梁（江蘇省宜興人民醫院：.內分泌科；.科教科，江蘇宜興406）

隨著社會經濟水平的增長和人們生活方式的改變，糖尿病日益成為嚴重威脅人類健康的重要慢性病之一。肥胖，尤其是腹型肥胖，是2型糖尿病（T2DM）重要的風險因素之一。最新的全國肥胖和代謝綜合征調查結果顯示，我國超重[體重指數（BMI）為 25.0～＜28.0 kg/m2]與肥胖癥（BMI≥28.0 kg/m2）人群糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%[1]。肥胖型糖尿病患者多以胰島素抵抗（IR）為主要表現，使用胰島素治療雖然安全性良好，但容易引起體重增加，而傳統口服藥又因存在不良反應而導致臨床使用受限。

新型降糖藥物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過提高胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）的水平及活性發揮降糖作用，還能保護胰島β細胞功能，從而更好地維持血糖穩定和減少并發癥的發生[2-3]。沙格列汀是一種強效、高選擇性的DPP-4抑制劑，無論單獨用藥或聯合其他藥物，都能明顯降低T2DM患者血糖水平，改善患者胰島β細胞功能[4]。此外，沙格列汀安全性良好，不良反應發生率低，有胃腸道耐受性好、無肝腎功能損傷、低血糖發生率低、不增加體重等優勢[5-6]。目前針對沙格列汀聯合預混胰島素治療超重及肥胖型T2DM的療效及安全性方面研究較少，本研究即旨在闡明相關問題。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年10月至2016年12月于本院內分泌科住院治療的超重及肥胖型（BMI≥25.0 kg/m2）T2DM患者96例。納入標準：既往使用口服藥物效果不佳，改為胰島素治療或單純使用胰島素治療3個月以上、血糖控制欠佳；年齡30～70歲，病程 2～15年，糖化血紅蛋白（HbA1c）8.5%～13.5%，每日胰島素用量 30～60 U。排除標準：1型糖尿病及糖尿病急性并發癥；合并甲狀腺疾病、血液系統疾病、急性胰腺炎、惡性腫瘤、精神疾病；近期有重癥感染、創傷、消化道病史及重大手術史；長期臥床，嚴重營養不良，中等程度以上貧血，重度肝腎功能不全，血清肌酐清除率小于30 mL/min。96例患者隨機分為觀察組及對照組，患者年齡、性別等一般資料組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均給予飲食調節、適當運動及糖尿病知識宣教等。對照組使用預混胰島素類似物諾和銳30筆芯（諾和諾德公司，國藥準字J20140139）早晚餐前皮下注射治療。觀察組在此基礎上給予沙格列?。ò⑺估倒荆瑖帨首諮20110029）治療，每天1次，口服，每次5 mg。觀察期總共6個月。為確保治療安全性、避免嚴重低血糖的發生，治療期間血糖控制目標設為空腹血糖（FPG）5.0～7.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖（PPG）8.0～12.0 mmol/L，HbA1c目標值為 7.0%。每周電話隨訪1次，記錄血糖監測結果，當血糖控制超出上述范圍時，調整治療方案。

1.3 觀察指標 患者每月于門診復診1次，檢測FPG、PPG，與患者自測結果進行比對和校準。在第3個月和第6個月時檢測HbA1c、空腹胰島素（FINS）、空腹C肽、肝腎功能等相關指標。計算治療前后BMI、穩態模型-胰島素抵抗（HOMA-IR）指數、穩態模型-胰島β細胞功能（HOMA-β）指數、胰島素每日用量變化。HOMAIR=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。HOMA-β（%）=20×FINS（mIU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行數據處理和統計學分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為比較差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料及基線資料比較 兩組患者年齡、病程、BMI、FPG、PPG、HbA1c等一般資料和基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料及基線資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料及基線資料比較（±s）

項目年齡（歲）病程（年）BMI（kg/m2）基線FPG（mmol/L）基線PPG（mmol/L）基線HbA1c（%）基線空腹C肽（ng/mL）基線FINS（mIU/L）觀察組58.78±9.37 7.23±4.12 28.53±4.25 10.84±1.77 14.93±1.46 10.78±1.33 2.04±0.76 7.89±2.93對照組60.93±7.61 7.69±3.74 28.26±3.93 11.02±1.68 14.66±1.19 10.66±1.16 1.98±0.79 7.72±2.85

2.2 兩組患者治療前后相關指標比較 治療后兩組FPG、PPG 均較治療前改善（P＜0.05），但兩組終點時FPG水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組治療后PPG水平較治療前下降幅度更大（P＜0.05）；治療后兩組HbA1c均較治療前明顯改善，觀察組改善幅度優于對照組（P＜0.05）。治療后兩組空腹C肽及FINS水平均較前略有下降，但比較差異并無統計學意義（P＞0.05），但HOMA-IR指數均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組較對照組下降更明顯（P＜0.05）。治療后兩組HOMA-β指數均較治療前明顯上升（P＜0.05），且觀察組優于對照組（P＜0.05）。治療前兩組每日胰島素用量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但治療終點時，觀察組每日胰島素用量較治療前顯著減少，且低于對照組（P＜0.05）；對照組較治療前用量略有增加，但比較差異并無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療前后相關指標比較見表2。

表2 兩組治療前后相關指標比較（±s）

表2 兩組治療前后相關指標比較（±s）

注：與組內治療前檢測結果比較，aP＜0.05；與觀察組治療后檢測結果比較，bP＜0.05

治療后6.67±0.36a 9.97±0.73ab 7.36±0.27ab 1.92±0.74 7.58±2.64 2.28±0.77ab 46.63±14.02ab 45.87±3.86b 28.04±2.33a項目FPG（mmol/L）PPG（mmol/L）HbA1c（%）空腹C肽（ng/mL）FINS（mIU/L）HOMA-IR指數HOMA-β指數每日胰島素用量（IU）BMI（kg/m2）觀察組治療前10.84±1.77 14.93±1.46 10.78±1.33 2.04±0.76 7.89±2.93 3.84±1.44 21.63±10.03 44.31±3.95 28.53±4.25治療后6.26±0.29a 9.19±0.57a 6.89±0.26a 1.96±0.57 7.65±2.07 2.15±0.54a 55.67±15.36a 34.69±4.27a 27.36±2.29對照組治療前11.02±1.68 14.66±1.19 10.66±1.16 1.98±0.79 7.72±2.85 3.82±1.61 20.87±8.90 44.67±3.77 28.26±3.93

3 討 論

IR是一種先天性免疫應答反應介導的慢性非特異性炎癥，由炎癥介質、自身免疫系統和脂肪組織共同參與[7]。超重和肥胖T2DM患者治療過程中，IR表現尤為明顯。在治療T2DM的傳統藥物中，二甲雙胍作為一線用藥，是治療超重型T2DM患者的首選藥物，但胃腸道不良反應、肝腎功能不全患者使用受限等問題影響了其臨床使用。胰島素增敏劑、胰島素制劑存在增加體重的不良反應，因此在超重型T2DM患者中的使用也受到限制。本研究以沙格列汀作為觀察藥物，結果顯示聯合沙格列汀，可顯著減少胰島素用量，且HbA1c更易達標，嚴重低血糖發生率低，不良反應少，患者耐受性良好，體重增加不明顯。此外，沙格列汀聯合胰島素治療患者HOMA-β水平明顯高于單純使用胰島素的患者，且HOMA-IR指數較治療前下降，說明沙格列汀能夠有效改善胰島功能并減輕IR，從而達到平穩降糖的作用。沙格列汀是外源性DPP-4拮抗藥，能有效抑制體內DPP-4的活性，避免GLP-1被迅速降解和滅活，提高內源性GLP-1濃度水平，發揮降糖作用[8]。也有研究指出，β細胞去分化是導致β細胞功能衰竭的重要因素[9]，DPP-4抑制劑則通過對基質細胞衍生因子1（SDF-1）及GLP-1的調節作用，促進去分化的β細胞重新分化成具有分泌胰島素功能的β細胞[10-11]。另有研究顯示，胰島淀粉樣變增加了β細胞的凋亡和缺失[12]，而DPP-4類藥物可減輕人胰島淀粉多肽（hlAPP）誘導的小鼠胰島淀粉樣變所導致的β細胞凋亡和缺失[13]。DPP-4抑制劑可能在上述機制的共同作用下，顯著改善T2DM患者胰島功能、減輕IR，為胰島素分泌提供良好的前提條件。因此，對于超重和肥胖型T2DM患者而言，DPP-4抑制劑可能是更好的選擇。