未分化多形性肉瘤的臨床研究進展

張曙光，于勝吉

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院骨科，北京1000290

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一組起源于間葉組織的異質性腫瘤，占成人惡性腫瘤的1%左右[1]，其中50%～60%發生于四肢[2-3]。STS最常見的一種類型是未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS），之前被命名為惡性纖維組織細胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）[4]。MFH于1964年被O’Brien和Stout[5]發現并提出，MFH的本質是組織學來源及分化方向仍不明確的UPS。MFH/UPS是起源于間葉組織的惡性腫瘤，好發于四肢、軀干、頭頸部和腹膜后間隙，位置較深，腫瘤級別高，惡性程度高，術后易復發，無典型的影像特征。UPS缺乏具體的分化方向，其診斷屬于排除性診斷，排除掉具有明確分化方向的類UPS[6-7]。與其他類型的STS患者相比，UPS患者的5年生存率往往較低，一般為30%～50%[8]。

1 病理分型

近年來，通過臨床病理檢查、超微結構觀察及免疫組化分析等發現，UPS是沒有任何特異性分化方向的高級別肉瘤，但是腫瘤包塊多由多種成分組成，主要由具有異質性的多種多形性亞型肉瘤細胞構成[9-10]。UPS在組織學上主要表現為組織細胞以及成纖維細胞混合性生長模式，其主要為成纖維細胞的表現及功能，本質為組織細胞來源[11]。

Weiss和Enzinger[12]分析200例MFH患者的病理資料，將其分為5種組織學亞型：車輻狀-多形性MFH、黏液性MFH、巨細胞性MFH、炎性MFH和血管瘤樣MFH。2002年，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）認為，MFH與UPS指代相同，并將黏液性MFH及血管瘤樣MFH從中剔除，重新定義后的MFH包括3種組織學亞型：多形性MFH，又稱高級別UPS（MFH/UPS高級別）；巨細胞性MFH，又稱UPS伴巨細胞（MFH/UPS伴巨細胞）；炎性MFH，又稱UPS伴明顯炎癥（MFH/UPS伴明顯炎癥）[13]。2013年，WHO刪除了MFH，代之以UPS，多指代具有紡錘形細胞、多形性鏡下表現、類圓形細胞及類上皮細胞形態學表現的肉瘤[10]。

2 診斷及鑒別診斷

肉瘤的診斷主要是基于組織病理形態學分析，同時借助免疫組化以及分子診斷技術加以確診。明確肉瘤的具體分型對于這一罕見疾病的治療具有指導意義，正如在多形性肉瘤中，具有成肌化分化方向的腫瘤往往預示腫瘤的侵襲性較強，臨床癥狀較重，精準的組織學分型可以預示患者的預后情況[14]。UPS的診斷是一種排除性診斷，隨著免疫組化以及相關分子診斷技術的發展，一些之前未明確分化方向的肉瘤，借助新的手段發現了其潛在的分化方向。

自從20世紀60年代MFH的定義被提出后，其診斷的合理性就一直飽受爭議。1992年，Fletcher[15]對159例既往診斷為MFH的標本重新診斷后發現，大多數病例被診斷為具有具體分化類型的多形性肉瘤，僅有13%的病例被重新診斷為MFH。在隨后2001年的研究中，Fletcher等[7]對100例既往診斷為MFH的標本重新分析，發現其中84例組織標本具有特異性分化方向的證據，同時借助最新的形態學診斷手段、免疫組化技術以及超微結構診斷標準等進行綜合分析，發現成肌化分化方向的STS預后較差，錯誤的診斷影響了治療及預后。

對UPS類腫瘤的鑒別診斷主要借助鏡下細胞形態學及免疫組化分析，基礎的標本取樣與免疫組化分析技術是鑒別診斷的根本，UPS診斷中的關鍵點如下。

2.1 仔細全面的取樣

在UPS類腫瘤的診斷及鑒別中，全面的標本取樣至關重要，不全面的取樣會導致誤診。Coindre等[16]在對25例誤診的腹膜后MFH研究時發現，其中3例腹膜后去分化型脂肪肉瘤被誤診為MFH，原因是缺少足夠的石蠟標本。

2.2 免疫組織化學技術

如今對于UPS的診斷，單純依靠鏡下形態學分析是不夠的，免疫組化是必須手段。UPS的診斷是一種排除性診斷，主要依靠多種免疫組化分析排除不同的分化方向。首先，通過對間質細胞和上皮細胞分化方向的波形蛋白（vimentin）和細胞角蛋白（cytokeratins）進行檢測，指明可能的分化方向。然后通過臨床特征和可疑的組織學表現及更多的特異性標志物進一步縮小范圍。Al-Agha和Ⅰgbokwe[17]研究發現，UPS僅僅對波形蛋白表現出了彌散且較強的細胞質免疫反應，而對其他分化方向的免疫組化標志物無明顯免疫反應。研究證明，CD68、α1-antitrypsin、α1-antichymotrypsin和factor XⅢ這些常規的組織細胞標志物在UPS的診斷中特異性較差，難以明確診斷[18-19]。所以“唯一的”波形蛋白免疫表型可以大大提高其診斷的特異性。

2.3 電子顯微鏡

當組織形態學及免疫表型分析在鑒別診斷UPS存在困難時，電子顯微鏡的輔助技術可幫助明確某一分化方向。例如，在UPS診斷中，病灶中出現細胞角蛋白免疫表型表達或者散亂的平滑肌肌動蛋白陽性表達是十分常見的，但這并不能分別被當作癌性病變或者成肌分化方向的強力證據，此時，可以借助電子顯微鏡研究其特征性的超微顯微結構進而明確診斷[20]。

2.4 分子基因技術

對于UPS基因方面的大量研究中，異常基因表現的報告很多，但并未得到有價值的與細胞生成有關的數據，現今，分子基因技術在UPS的診斷應用中依然受限[21-22]。了解UPS的分子生物學特征有助于了解其內在的生物學本質，有助于分子靶向治療的研究及應用。靶向治療是通過特定藥物作用于特定的突變位點或者作用部位，進而提高有效性，同時減少細胞毒性。現已有幾種靶向藥物用于相關肉瘤的治療，例如，c-Kit抑制劑用于皮膚隆起性纖維肉瘤[23]以及胃腸間質瘤[24]；酪氨酸激酶抑制藥帕唑帕尼被發現可用于轉移性軟組織腫瘤以及脂肪肉瘤等，且效果顯著[25-26]。Lewin等[27]在對UPS患者行相關基因學檢測時，在1例患者身上發現一個單發突變（PIK3CA突變），這與Movva等[22]的研究結果相近，他們在166例診斷為UPS的患者中發現5.5%的患者存在該突變。而Serrano等[28]研究發現1例單發的KRAS基因突變UPS患者。同時，基因分析研究發現，在UPS患者中，一些基因的表達是上調的，例如RAB32、PLAU、MSN、RUNX1以及DSC2[29]。TP53突變發生在30%的MFH患者以及22%的UPS患者中[27]，這與其他研究中發現p53通路失活有一定的相似性[22,30-31]。

雖然UPS類腫瘤的異質性特征顯著，Matushansky等[32]仍然發現其存在一些分子層面的共性，他們發現在多形性UPS中有一種高度特異性表達的間葉干細胞來源的物質，將其命名為DKK1，該物質通過阻斷WNT信號通路進而影響胚胎發育過程，這些發現間接證明了該腫瘤可能起源于一種特殊的細胞，通過改變WNT信號通路可能會提供一種靶向的治療方式。Matushansky等[32]的研究或許可以為UPS類腫瘤的靶向治療打開一個思路，應該進行更多的研究進而闡明該假說的有效性。

總之，在UPS的診斷中，鏡下組織形態學觀察及免疫組化分析技術仍是確診的主要手段。分子基因診斷技術有很大的局限性，首先，該檢查需要大量的標本，有時不太現實，特別是僅能行細針穿刺活檢時；其次，該檢查耗時長、花費較大。精準且可重復的診斷方法才是最佳選擇。

3 治療

軟組織腫瘤經常被作為一種疾病討論，因為它們在臨床表現、組織學特征、治療方法以及治療的反應及預后等方面均極為相似。UPS作為STS最常見的類型，在許多方面也與其他STS具有極其相似之處，其主要治療手段為手術及放化療。

3.1 手術

廣泛完整的外科切除是UPS最主要的治療手段，同時多與放療手段相互結合[33]。由于發病部位、腫瘤大小以及腫瘤分級等影響，有時難以做到術中R0切除，可采取新輔助放化療或者術后放化療等輔助治療手段。Lehnhardt等[34]研究認為，對于肢端UPS，患者較好的預后主要取決于對原發性腫瘤完整的擴大切除。

3.2 放療

新輔助放療+手術+術后輔助放療，又稱“三明治”療法，對于縮小腫瘤以及控制局部復發率效果顯著，尤其是對于行邊界緣切除以及高級別類型的肉瘤[35]。Peiper等[36]研究表明，對于同等情況的UPS，術后放療使其局部復發率降低約27%。術后放療明顯降低了UPS的局部復發率，現今已經確定了其在肉瘤治療中的基礎地位，但是其對提高總生存率的效果并不明顯[37-39]，對于切緣不凈或者具有較大的筋膜下腫物的UPS患者，放療應該是必不可少的。術前放療雖然與術后放療效果相當，但由于術前放療可導致傷口愈合困難，使各種并發癥大大增加，所以現今主要用于術前控制體積較大的難以切除的腫瘤，以便創造手術機會[40-42]。

3.3 化療

對于不可切除的轉移性腫瘤以及姑息性治療來說，化療都是一種主要手段。對于STS來說，多柔比星和異環磷酰胺均可單獨用藥，也可聯合用藥[43-45]。盡管有幾項隨機對照臨床試驗研究其他單藥或者聯合用藥的療效，但是對于晚期STS來說，多柔比星仍然被作為單獨的一線化療藥物[46-47]。Young等[45]對其研究中心的310例入選STS患者進行研究，結果發現，UPS患者對多柔比星和異環磷酰胺聯合用藥反應較好，總生存率顯著提高；對于分化較差的G3期年輕STS患者（包括UPS，≤60歲），多柔比星和異環磷酰胺聯合用藥可能是最合適的選擇，與其他亞型的年輕STS患者比較，只有UPS患者的總生存率獲得提高。Gronchi等[48]研究也發現，對發生于軀干及四肢的局部高風險STS行表柔比星+異環磷酰胺聯合化療時，與其他亞型STS相比，只有UPS的總生存率提高。目前并沒有指南推薦的靶向治療藥物，但Tawbi等[49]對2015－2016年的86例UPS患者行派姆單抗（pembrolizumab）的二期臨床試驗研究發現，派姆單抗對UPS有效。

4 預后及其影響因素

UPS具有高度的侵襲性，由于臨床表現多為無痛性包塊，腫瘤部位較深，發現時多為晚期，預后較差。此類腫瘤常見的預后分析指標主要包括中位生存期、局部復發情況以及是否發生遠處轉移等。

Peiper等[36]對97例確診為UPS的患者進行研究分析，結果表明，平均13個月局部復發率高達31%，遠處轉移復發率約為30%，平均生存時間約為84個月，5年生存率約為70%。Peiper等[36]的研究還表明，腫瘤大小（RR=6.0，P＜0.01）、腫瘤浸潤深度（RR=3.1，P＜0.01）以及淋巴結陽性（RR=6.9，P=0.02）均是UPS患者無病生存的重要影響因素。同時，陽性的顯微外科邊界和筋膜下腫物均與逐漸增加的局部復發率密切相關（RR=4.8，P＜0.01；RR=3.5，P=0.02）。Canter等[8]也認為，UPS患者的5年生存率往往較低，一般為30%～50%。Lehnhardt等[34]對140例發生于四肢的UPS進行分析，發現其5年總生存率為72%，中位隨訪時間為52個月，發現原發腫瘤與復發腫瘤的預后相差較大，5年生存率分別為84%和62%（P＜0.05）。預后影響因素分析結果顯示，UPS患者的總生存率和孤立原位復發與是否原發、手術切緣是否干凈、腫瘤大小（＞5 cm/T2）及分級（G2/G3）關系密切，而與腫瘤部位、輔助放化療以及腫瘤深度無明顯關系。最終分析認為，對于肢端UPS，患者較好的預后主要取決于對原發性腫瘤完整的擴大切除。這些研究與之前關于UPS的結論相符[6,50-51]。

UPS多發生于軀干及四肢，其次發生于腹膜后及頭頸部。一些關于UPS的研究發現，各個部位的UPS，總生存率存在差異。例如Clark等[52]研究認為，發生于頭頸部的UPS侵襲性強，預后差。Sabesan等[53]對頭頸部與其他部位的UPS行回顧性分析，得出與Clark等[52]一致的結論，這可能是由于頭頸部腫瘤更加靠近關鍵性結構，以及手術完整切除的難度較大。喉部、上頜竇及下頜骨等部位的腫瘤預后最差，而死因往往由于局部病灶的進展而不是遠處轉移[54-56]。然而，Borucki等[57]對1973－2013年的395例頭頸部UPS和3968例軀干及四肢UPS行回顧性分析，得出相反結論，其2、5、10年生存率分別為86%和78%，73%和74%，63%和58%，預示頭頸部腫瘤預后更好。Peng等[58]在2014年的研究也支持同樣的結論。頭頸部與軀干和四肢的腫瘤相比，更易于被早期發現，往往體積較小，級別較低，這可能是其預后較好的原因[57-58]。

UPS主要發生于軟組織，部分發生于骨骼，雖然少見，但近年來發病率逐漸升高。75%的骨UPS發生于長骨，主要是股骨，其次為脛骨和肱骨[59-61]。對于骨UPS來說，大多數患者2年內發生轉移，并最終死于擴散性疾病，所以單純的局部治療例如手術或者放療是不夠的[62]。?zkurt等[51]對14例確診的骨UPS進行研究，結果發現，外科切緣是影響患者預后最重要的因素，廣泛切除和邊界切除患者的5年生存率分別為81.9%和33.3%（P＜0.05）。放療主要取決于手術邊界是否為R0切除，同時Cox多因素回歸分析結果顯示，年齡、性別以及組織學分型與預后生存并沒有明顯的相關性（P＞0.05），一些學者認為，術前或者術后化療明顯降低了R0切除患者的局部復發以及遠處轉移風險[51,62-63]。病灶內切除或者邊緣切除患者的局部復發率以及遠處轉移率均較高，對于骨UPS，主要治療手段是外科廣泛切除加輔助化療[33]。

Oda等[64]根據最新的診斷標準，將1974－2002年診斷為MFH的428例患者重新分析，最終只有290例患者被重新診斷為UPS，在關于預后影響因素的單因素分析中，腫瘤位于腹腔、腹膜后以及頭頸部，腫瘤大小≥5 cm，腫瘤位置較深，法國癌癥中心的組織學分級標準在G3級及以上，美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期為Ⅲ～Ⅳ期，均是預后較差的影響因素。在多因素分析中，腫瘤位置較深以及較高的AJCC分期是其不良預后的獨立危險因素。研究表明，腫瘤深度往往是STS不良預后的危險因素，腫瘤位于筋膜下往往預示局部復發以及預后不良[36,65-67]。

5 小結

綜上所述，UPS在STS中的發病率高，誤診率高，治療手段相對有限，預后較差。隨著各項檢查手段的提升，UPS的誤診率逐漸降低，完整的手術切除和術后局部放療是其主要的治療手段，合理、有效的化療藥物仍需不斷研制，靶向治療拓展了新的方向。不同部位的UPS預后不同，腫瘤大小≥5 cm、腫瘤位置較深、G3級及以上以及Ⅲ～Ⅳ期是UPS不良預后的高危因素。